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循证医学-临床研究与实践
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循证医学-临床研究与实践
中国医学科学院 阜外心血管病医院 王 文 第一节 循证医学概况 1. 循证医学基本概念 循证医学(evidence based medicine) 又称"求证医学、实证医学"。 循证医学的基本概念为"谨慎的、明确的、确切的应用当代最佳证据; 对患者的医疗做出决定。"这意味着医生的个人专业与来自系统研究的科学证据相结合。循证医学的定义是: 临床实践应以科学证据为依据, 强调按证据做出医疗决策, 而证据就是当代科学研究的结果。研究阶段是"求证", 实践阶段是"用证"。 循求证据的医学就是循证医学。 循证医学还对医疗管理, 医疗卫生决策, 医学教育等提供重要参考。 1.1 循证医学的发展史 五十二年前, 英国科学家首先开始了随机对照临床试验, 首次把严密的数理统计理论应用于临床研究中, 为医学研究开创了新的里程。六十年代, 美国退伍军人管理局协作组率先开始了治疗高血压的临床试验。七十年代, 欧美国家开始大样本多中心随机对照临床试验。八十年代中期, 中国开始了大样本抗高血压临床试验。近30年来, 国内外已完成了近千项大样本随机对照心血管临床试验, 为循证医学提供了宝贵的研究证据和实践经验。 1992年美国心脏病学会杂志(JAMA) 发表了循证医学工作组对循证医学论述的文章。1995年10月美国医学会和英国医学杂志联合创办了《循证医学》杂志, 该杂志主要任务是从世界一流杂志中"淘金", 宣传循证医学。近年来, 除了在临床医生与医学生中宣传和讲授循证医学的基本内容外, 英国还建立了成人医学、公共卫生、外科、病理学、药物治疗学、护理、牙科等学科的循证医学中心, 使循证医学的发展进入一个新阶段。 1.2 循证医学发展的背景 循证医学的发展有其历史、社会、科学及经济的背景。 (1) 按传统方法决定临床诊治有一定局限性。 (2) 医生繁忙的临床工作与知识的快速更新形成日益尖锐的矛盾, 使大量研究成果不能及时应用到临床一线的治疗中。 (3) 如何正确评价和选择良锈不齐的大量文献是基层医师面临的挑战。 (4) 卫生经济学对平衡价格/效益的依据提出更高要求。 (5) 临床治疗由单纯的症状控制转向对疾病预后的改善及生活质量的重视。 (6) 在市场经济冲击下, 使一些医生热衷于使用没有经过科学验证的或无效的治疗措施。 鉴于以上原因, 故发展和重视循证医学是十分必要的。 1.3 循证医学的目标 循证医学试图通过宣教或其它形式使临床医师能更好地应用当前最新成果或最佳方案做出治疗决策, 改善患者预后。要求临床医师在掌握传统技能和良好专业基础上, 能准确认识患者所面临的问题, 了解解决这些问题所需的信息; 采用先进手段进行高效检索, 选择最佳相关研究成果; 运用循证医学的原则判断信息的有效性, 总结出文章的优劣; 引用最新最佳成果去解决医疗问题。 循证医学最终目标是临床医师尽快掌握最新成果, 应用最佳治疗方案, 提高临床治疗水平, 使更多病人受益, 挽救更多病人的生命和改善生活质量。 1.4 我国循证医学的发展 七十年代, 吴英恺教授率先在北京首钢建立了心血管病防治网, 为我国流行病的研究和基层心血管病的防治奠定了基础。1959, 1979, 1991年全国三次高血压抽样调查。 1986年, 刘力生、龚兰生教授主持的国家攻关课题----老年收缩期高血压临床试验(Syst-China)和上海硝苯地平老年高血压试验(STONE)开创了我国的大样本随机临床试验。张廷杰教授主持了成都市高血压干预试验(CNIT)。1989年刘力生、龚兰生、刘国仗教授开展了脑卒中后抗高血压治疗研究(PATS); 刘力生、王文、 陶寿淇教授主持的血管紧张素转换酶抑制剂治疗急性心肌梗塞临床试验(CCS-1)是我国第一个用密闭信封系统严格随机的大样本随机双盲安慰剂对照临床试验。 九十年代以来, 完成的大样本随机临床试验有: 急性心肌梗塞二级预防----阿替洛尔和依那普利的效果(吴 宁)、卡托普利治疗对急性心肌梗塞二级预防的作用(沈卫峰)、急性心肌梗塞溶拴治疗对比研究(陈在嘉、寇文镕、徐义枢)、中国阿斯匹林治疗急性缺血性脑卒中临床研究(CAST; 刘力生、谢晋湘、陈铮鸣), 国人小剂量rtPA与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对比研究(TUCC高润林)。目前正在进行的大样本临床试验有: 脑卒中后降压治疗预防再发的研究(PROGRESS, 刘力生、龚兰生、王 文)、血脂康冠心病二级预防研究(陆宗良)、非洛地平高血压事件研究(FEVER, 刘国仗)、中国心脏研究-II(CCS-2: 刘力生、谢晋湘、王 文、陈铮鸣)、不稳定心绞痛溶拴治疗研究(陈纪林)等。 在医学杂志上发表和学术会议上公布有关循证医学的文章及信息有: 1993年中华心血管病杂志发表 "大规模心血管病临床试验方法与结果评估"(王 文、刘力生)。1997年全国第五届心血管病学术大会上展示了"循证医学"的宣传牌。1998年黄 峻、王 文主编的《心脑血管疾病大型临床试验》出版。1999年王 文 撰写"大规模随机对照临床试验是循证医学的良好实践"发表在中国医药导刊上; 阮 雷等"循证医学----医学临床实践的新模式"发表在中华心血管病杂志上。1999年中国高血压联盟举办的高血压世纪行各地巡回报告中, 胡大一, 王文 等作了"循证医学"的报告。 1999年华西医科大学率先成立了我国第一个循证医学机构"循证医学中心"。2000年春, 中国医学科学院与美国合作开展循证医学项目研究。 2 循证医学与传统医学 循证医学与传统医学的主要差异是指导实践的基本设想有所不同。传统医学的主要特征是: 以临床经验来判断患者的预后、疗效及评价诊疗方法; 认为只需掌握疾病的发病机理和病理生理学原理即可指导临床实践; 认为传统的医学教育和培训方法即可评价新的诊治方法; 认为熟练的技能与临床经验是指导实践的基础。 循证医学的主要特征是: 临床经验与技能是成为一名合格医师的基础, 但临床实践的许多方面不能充分验证, 当缺乏系统研究时, 必须审慎的解释临床经验的信息。积累经验和掌握疾病的发病机理是必要的, 但直觉或不严格的临床经验或病理生理学基础理论不能作为指导临床实践的全部依据, 而强调来自系统研究得到的最佳证据, 仅依据病理生理学原理进行诊治, 也可能出差错。掌握正确评估证据的方法, 对正确认识和引用某些文献的研究结论是至关重要的。 循证医学要求临床医生应善于查证和独立评估原始文献, 给患者提供最佳的治疗方案。应用信息技术和逻辑方法查证、评估和运用最新原始文献的技能是循证医学的重要组成部分。 循证医学认为权威意见不是临床实践的唯一主要依据, 但并不是否定权威与专家, 他们长期积累的宝贵经验, 对病人准确的诊断是循证医学的基础和前提。没有正确的诊断, 再好的证据也没有价值。如不能正确的诊断急性心肌梗塞, 就谈不上应用最佳治疗方案。因此, 循证医学不能取代个人专长, 而要求临床医生必须经过更严格的基本训练, 掌握熟练的基本技能。 正确实施循证医学的原则应具备以下条件: 有坚实的基本功; 认真观察和发现临床问题, 不断学习新知识; 批判的评估新的研究成果, 及时应用最佳证据。 3 循证医学的证据来源 循证医学的证据来源于科学研究的结果。主要来自以下方面: 3.1 大样本随机对照临床试验 大样本随机对照临床试验是循证医学在临床方面的主要来源。科学设计, 随机对照, 质量良好的大样本临床试验往往能得到恰当的有说服力的研究结果。如国际心肌梗塞生存研究-II(ISIS-2)随机治疗17000例急性心肌梗塞患者, 肯定了阿斯匹林、链激酶及两者相加的治疗急性心肌梗塞的临床效果, 挽救了更多的生命。故该试验结果成为急性心肌梗塞临床治疗的最佳证据。 3.2 科学的流行病学研究 科学的流行病学研究及长期调查对于客观评估心血管病的危险因素, 掌握流行趋势, 了解疾病预后及死亡率是非常有益的, 如美国弗明汉长达40年的流行病学研究, 同样为循证医学提供了宝贵的证据资料。 3.3 其他科学研究的证据 3.4 长期实践证明是有效的治疗措施, 如阑尾炎手术治疗 3.5 非常显著的疗效, 如青霉素治疗细菌性肺炎。 本文重点介绍大样本随机对照临床试验。 4 循证医学临床证据的评估 许多临床医师在认真总结经验、修改诊断、阅读大量参考文献、参加国内外学术会议、授课、查房时常引用证据, 这些证据虽然与循证医学的证据不尽相同, 但也包含了许多科学证据。循证医学在取舍证据的标准、方法、及证据的社会含义诸方面有了较大变化, 因此证据也有其全新的的定义。 4.1 取舍证据的标准 以往临床证据常来自个别经验、病例报告等。随着人们对概率的不断认识深化, 人们已开始转向新的流行病学标准。按循证医学的要求, 对治疗的评估应基于大样本人群研究, 而随机对照试验是治疗依据的"金标准"或原则。临床试验证据水平与推荐级别参见美国胸科医师学院抗血栓治疗专家委员会推荐标准。美国胸科医师学院(ACCP)抗血栓治疗专家委员会推荐的抗血栓治疗的证据水平分四级: (见表1): 表1 临床试验证据水平与推荐级别 证据水平 推荐级别 水平I: 水平I 水平I- 水平I- 水平II: 水平II 水平II- 水平II- 水平III: 水平IV: 水平 V:A级 结果来于单个RCT 疗效可信 可信限低限大于临床最小益处。 结果来于RCT汇总分析 每个试验疗效一致 可信限低限大于临床最小益处。 结果来于RCT汇总分析 单个试验疗效分散 可信限低限大于临床最小益处。 B级 结果来于单个RCT 疗效可信 可信限大于临床最小益处。 结果来于RCT汇总分析 每个试验疗效一致 可信限大于临床最小益处。 结果来于RCT汇总分析 单个试验疗效分散 可信限大于临床最小益处。 C级 结果来于 非随机同期队列研究。 C级 结果来于 非随机历史队列研究。 C级 结果来于 病例积累。 RCT: 随机临床试验; CI: 可信界限 证据水平I的研究结果来自设计良好的随机对照试验, 这些试验的汇总分析最为可靠, 治疗的益处肯定是大于风险, 故在临床治疗中应积极推荐, 如阿斯匹林、溶栓剂在急性心肌梗塞中的应用。 证据水平II的研究结果也来自随机对照试验, 这类试验的汇总分析也可靠, 治疗的益处很可能大于风险, 在临床治疗治疗中也应推荐, 但其推荐强度不及证据水平I。 证据水平III-V的研究结果往往来自非随机的临床研究, 如同期队列研究,历史队列研究, 单纯病例观察, 病例报告等。由于这些研究的方法学上存在缺陷, 故其研究结果的可靠性常受到质疑, 因而在治疗中的推荐力度较弱。 4.2 临床医师如何初评文献的价值 临床医师每天忙碌于临床工作, 既要完成大量的日常医疗任务, 又要学习新进展, 不断武装头脑。临床医师如何保持与医学进展同步, 及时在临床实践中应用最佳证据给患者治疗。据统计,临床医师每天要检索查阅近20篇左右的论文, 才能掌握医学的进展。事实上这是不可能的。临床医师应从多种渠道获取医学信息, 如学术会议, 医学杂志等。着重参看研究进展、汇总分析、大样本随机临床试验等文章。 阅读文献时初评其的临床价值, 其参考方法是: (1) 研究结果是否具有效性 ●病人分配治疗是否随机 ●全部入选病人进入总结与否, 是否已完成了随访 ●对医生及受试者是否实行了盲法 ●组间其他干预因素是否相等 (2) 研究效果 ●治疗效果的大小 ●治疗效果的价值 ●试验结果对病人作用的大小 ●试验结果能能否指导医疗实践 ●该项治疗的益处、风险和价格 4.3 恰当的汇总分析(荟萃分析)是评估证据的最佳方法 循证医学要求把严密的统计学方法应用到临床研究中去, 对临床研究的设计、阶段分析、总结都要应用合理的统计学方法。循证医学还认为: 单一临床研究即使很正确, 仍难免有某些偏差。因此, 循证医学更注重同一类临床研究的汇总分析。汇总分析既要包括已发表的临床研究, 又要包括已完成的但尚未发表的临床研究结果, 尤其是那些阴性结果的临床研究也应包括在汇总分析中。恰当的汇总分析, 有可能获得全面的公正的更近于真实的结论。 二十多年来, 国际先后汇总分析了溶栓、抗血小板及转换酶抑制剂治疗急性心肌梗塞的临床试验及抗高血压临床试验, 为急性心肌梗塞及高血压的临床治疗不断提高起到十分重要的作用。 5 随机对照临床试验 随机对照临床试验(RCT)既是一种临床研究最佳方法, 也是评判一个临床研究好坏的金标准, 同时也是 近二十年来临床研究的重要进展之一。 5.1 设计方法 按规定的入选标准(包括排除标准)选择合格的研究对象(受试者), 将研究对象按随机化分为试验治疗组(干预组)或对照组, 两组受试者接受不同的治疗措施(药物), 在条件和环境一致的情况下, 同步进行观察试验效果, 用客观一致的疗效评定标准, 对试验结果进行科学的评估, 比较治疗组与对照组间疗效的差异。 5.2 应用范围 RCT多应用在常见病的临床研究中, RCT用于临床研究时有以下几种情况: 5.2.1 新疗法与标准(传统)疗法的比较 用于新疗法与标准(传统)疗法的比较。应用的前提是目前不能肯定新疗法比传统疗法好。进入治疗组的患者按受新疗法治疗。例如新的抗高血压药(钙拮抗剂或转换酶抑制剂)与老的抗高血压药(利尿剂或β-阻滞剂)长期抗高血压治疗效果比较的临床试验。 5.2.2 可用安慰剂对照的临床研究 用于暂且不予治疗不影响预后的疾病。即根据目前的信息, 还不知道这种治疗对患者是否真正有益, 即治疗与否得失相当的疾病。这种情况通常是将研究对象随机分为治疗组或对照组。对照组用安慰剂, 治疗组用试验药。如美国的激光治疗增殖性眼底病变的糖尿病的试验。 5.2.3大样本随机临床试验(RCT) 根据目前信息, 虽然有的小样本研究提示某种疗法对某种疾病可能有益, 但尚不能肯定某种疗法对某种疾病是否真正有效? 对患者预后影响如何? 而且这种疗效很可能是轻度的。这就需要进行大样本的RCT。如九十年代初期进行的转换酶抑制剂治疗急性心肌梗塞的大样本随机临床试验(ISIS-4, CCS-1), 这类试验的对照组可能用安慰剂, 治疗组用活性药, 疗程一般较短。 5.2.4 不适于RCT的临床研究 不适于RCT的临床研究可见有创伤较大的外科手术。有些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染。某些少见病也无法进行RCT。不少致死性急性疾病也不宜作RCT。 5.3 RCT方案的优点与缺点 5.3.1 RCT方案的优点 ●由于RCT采用了随机分组和同期对照的原则, 可避免与时间变化有关的许多偏差, 可控制许多已知的偏差。在一定样本量基础上, 保证了治疗组与对照组除了试验治疗以外的其他处理因素的相似,即基线情况的一致性和可比性, 决定了结果的可靠性。 ●多采用盲法, 可避免许多主观性偏差。 ●许多统计学的检验假设都以随机抽样为基础, 故RCT试验结果适合χ2检验、t检验。 ●一般都有严格的入选标准, 即对研究对象的纳入和排除均有规定。 5.3.2 RCT方案的缺点 有时选择病例有一定局限性, 不能代表某些疾病的的全体。 在人力、物力、财力上花费较大。 随方时间较长时, 如失访较多可能影响研究结果。 总的来讲, RCT的优点是主要的, 是临床研究的最佳方法。 参考文献 Evidence Based Medicine Working Group. Evidence-base medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA,1992; 268: 2420-2425 王文、大规模随机对照临床试验是循证医学的良好实践。中国医药导刊, 1999;1:15-16 王文、刘力生 心血管药大样本临床试验的质量控制。中华心血管病杂志, 1999;27:153-154 阮蕾、秦方、张廷杰、循证医学-医学临床实践的新模式, 中华心血管病杂志 1999;27:236-238 王文、吴爱丽、黄建凤 等, 浅谈大样本心血管病临床试验的设计要点, 实用心血管病杂志, 1998;3:61-62 王文、刘力生 大规模心血管病临床试验的方法与结果评估 中华心血管病杂志 1993, 21: 309-310 第二节: 循证医学的临床研究 循证医学近三十年进展较大。尤其是近10年进展较快。本文重点阐述循证医学的临床研究进展-即大样本随机临床试验的进展。 大样本随机临床试验为循证医学提供了许多科学证据资料, 在治疗急性心肌梗塞、高血压、心力衰竭、心律失常、高血脂症、脑血管病诸方面均取得重要进展、下面仅就有代表性的大样本随机临床试验简述。 1. 治疗急性心肌梗塞临床试验 |