第九讲血脂异常的治疗

zadc

　　第九讲血脂异常的治疗
　　陆宗良
　　
　　第一节血脂异常的概念与类型
　　业已证实，血脂异常与引起人类死亡的首要原因-心脑血管疾病有着十分密切的关系。下面，以心血管病防治为中心，介绍与血脂异常治疗有关的基本和识。
　　血脂异常的概念与类型
　　(一)、血脂异常的概念
　　血脂异常是血液脂质代谢异常的简称。
　　
　　西方工业发达国家都非常重视血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。其实，绝大多数情况下，TC与LDL-C是一致的。为日常血脂异常的诊治，一般测TC即可。血清LDL-C水平，一般都是用Friedewald公式计算而得，其计算方法及注意事项将在以后的关于血脂测定一节中详述。血脂异常是一个非常复杂的问题。血脂的主要成分为胆固醇、甘油三酯、磷脂及游离脂肪酸。这些成份在血液中都与蛋白质结合成各种颗粒大小及密度不同的脂蛋白。在生理与病理条件下各种脂蛋白又有各自不同的代谢途径，起着各种生理或病理作用。有关血脂异常的进一步的含义，限于篇幅，不再详述，请参考有关专著。有关血脂异常的一些专业术语见表1。
　　
　　通常所惯用的术语高脂血症或高脂蛋白血症它所包含的实际内容，不仅有血清TC及TG水平过高，而且有血清HDL-C水平过低；别外，惯用的术语降（血）脂治疗及降（血）脂药，它们不仅指降低血清TC及TG水平的作用与药物，而且也有升高血清HDL-C水平的含义。为合乎逻辑，高脂血症或高脂蛋白血症的较确切的术语应为血脂代谢异常，简称血脂异常，相应的降（血）脂治疗应为调整血脂代谢的治疗，简称调脂治疗，降（血）脂药应为调整血脂代谢的药物。简称调脂药。
　　（二）、血脂异常的分类
　　早前，血脂代谢异常仅分为继发性和原发性两类。这种分类仍有理论及实践意义。
　　继发性血脂异常
　　由某种明确的基础疾患引起的血脂异常属继发性一类
　　当引起血脂异常的一些基础疾患被治愈或控制，或某些有关药物停用后，血脂异常即可被纠正。当这些基础疾患被治愈或控制后，或某些有关药物停用后，血脂异常未改善或改善不满意时，应按原发性血脂异常作进一步处理。另外，当血脂异常继发于某种一时难以治愈或控制的疾患，可于治疗基础疾患的同时，进行调脂治疗。
　　引起继性血脂异常的基础疾患：
　　主要有甲状腺机能过低、糖尿病、慢性肾病和肾病综合征、阻塞性肝胆疾患、肝糖原贮存疾患、胰腺炎、乙醇中毒、特发性高血钙、退行球蛋白血症（多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症及红斑狼疮）、神经性厌食症及善饥癖等。另外，还有一些药物如噻嗪类和其它利尿剂、含女性激素的口服避孕药、甲状腺素、促进合成代谢的类固醇激素、黄体内分泌素以及某些β受体阻滞剂等，也能引起继发性脂质代谢异常。
　　妊娠血脂代谢的变化属生理性。
　　2．原发性血脂异常
　　由于遗传因素或后天的饮食习惯，生活方式以及其它自然环境因素等引起的脂质代谢异常属原发性一类。
　　随着诊断技术的不断进步，为更深入的研究及更有针对性地进行治疗和判断预后，现又将原发性血脂异常分为如下几类（表2），并稍作简介。
　　
　　（1）、普通（"多基因的"）高胆固醇血症。这是一种最常见的脂质代谢异常。它反映了多个基因和膳食以及其它环境因素之间的相互作用，具有一种以上的代谢基础。其血清TG水平>5.2mmol/L(200mg/dl),血清LDL-C水平>3.4mmol/L(130mg/dl)。诊断有赖于排除其它各种脂质代谢紊乱而确立。血清TC水平，一般由轻到中度升高。患者可无黄色瘤。有冠心病阳性家族史、青年角膜弓或黄色瘤和肥胖者比缺乏这些特征者的血清TC水平可能更高。
　　（2）、家族性高胆固醇血（FH）。这是一种以血清LDL-C水平增高、黄色瘤及早发冠心病为特征的常染色体显性遗传疾病。男性患者早发冠心病的危险比正常男性大8~10倍。患者30-40岁前就可能有冠心病，60岁前期20个患者中就有1例患心肌梗塞。这是主要的基因疾病中最普通的一种，在一般人群中约在500人中有1 人患此病。FH是由细胞膜LDL受体的数量不足和（或）功能低下，使血中LDL的清除受到障碍，从而使血清LDL-C的水平明显升高，一般都在9.1-11.9mmol/L(350-460mg/dl)。若成年人血清TC水平>7.8mmol/L(300mg/dl)或16岁前血清TC水平>6.7mmol/L(260mg/dl)或血清LDL-C水平>4.9mmol/L(190mg/dl)，都可考虑FH的诊断。另外，在出生时用脐带血液进行检查也可作出诊断。FH者的血清TG水平属正常或稍高。根据以上所见，结合患者或亲族中有黄瘤，就可进行确诊。黄色瘤可能很小，仔细检查方能发现。另外黄色瘤并不一直都存在。因此，根据上述血清TC或LDL-C水平，结合患者家族史，直系亲属在60岁前，或旁系亲属在50岁前患心肌梗塞；或直系亲属在血清TC水平>7.8mmol/L(300mg/dl)者,大体上可以诊断为FH。.以上均为杂合子FH的特征。纯合子FH则更为严重,其在人群中的患病率大约为1/100万,血清TC水平一般在16-26mmol/L(600-1000mg/dl)，双手、肘、膝及臀部常可见扁平或结节样黄色瘤及腱黄色瘤，青少年时期常可患严重的或致命的冠心病。
　　（3）、家族性载脂胆白（Apo）B100缺陷症(FDB)。于1986年由Vega等人首先描述。它是一种LDL受体正常，Apo B100基因缺陷而致的LDL代谢障碍其临床特征与LDL受体缺陷的家族性高胆固醇血症（FH）难以区别。FDB是常染色体显性遗传，几乎全为杂合子，最近有人报道了1例纯合子FDB。估计人群中FDB发生率为0.2与人群中FH的发生率相当。FDB所致血清TC水平上升的幅度一般比FH患者为低，因FDB患者的LDL受体是正常的，极低密度脂蛋白（VLDL）与中间密度脂蛋的（ILDL）颗粒可经ApoE作配体与LDL受体结合进行正常代谢。FDB患者的血清HDL-C、TG和VLDL-C水平均是正常的。FDB患者患冠心病的危险性与FH患者相似。60岁前的FDB患者，约有1/3伴有冠心病，1/20伴有心肌梗塞。羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药）及胆酸螯合剂可使FDB患者的血清TC水平明显下降。
　　（4）、家放性混合型高脂血症（FCH）。一个家庭中有多个成员患冠心病，并且多个成员有轻度到中度血清VLDL、LDL、Apo B、TC及TG水平升高，其中，某个成员血清TC水平升高，另一成员血清TG水平升高，或血清TC及TG水平同时升高，但无黄色瘤。诊断条件是，有强的冠心病家族史，每一代都有人患高脂血症，家庭成员中患高脂血症的表型呈多样化，但至少有一人患血清TC及TG 水平均升高的混合型高脂血症。另外，家庭中大部分成员的血Apo B水平升高。应注意与FH、FCH及Ⅲ型高脂蛋白血症间的鉴别诊断。FH患者可能同时由于其它病因常伴有中等度血清TG水平升高。另外，还应注意与继发性高脂血症相鉴别。
　　（5）、Ⅲ型高脂蛋白血症。这类脂质代谢异常不常见。在美国人群中，患病率约为1/5000。它能促进冠心病及周围血管病的早发。患者因VLDL中的Apo E2 增多，Apo E3、E4 缺乏，这种富含胆固醇的β-VLDL不能与LDL受体结合，血中CM及VLDL残基不能被清除而堆积，致使血清TC与TG水平明显升高。本病常在儿童期就可诊断，但成年后才发病，40-50岁时才有心血管病表现。当血清TC及TG水平明显升高，有皮肤黄色瘤，尤其是掌纹及肘上部有黄色瘤，则可推测为本病。胆汁郁积症和骨髓瘤时亦有相似的黄色瘤，应注意鉴别。本病的黄色瘤并不总存在。脂蛋白电泳常导致误诊。只有经特殊技术术获取富含胆固醇的β-VLDL或经基因分析证实Apo E2增多，Apo E3、E4 缺乏时，方能进行确诊。Apo E 的异常表型较常见，只有在患者伴有肥胖、甲状腺机能低下、糖尿病，或同时存在另一种基因异常所致的脂质代谢异常驻时，才能发展成为血脂异常。
　　（6）、乳糜微粒（CM）血症。这是一种儿童期或成人都可能有的不常见的高甘油三酯血症。它是由于缺乏脂蛋白脂肪酶或缺乏Apo CⅡ，血中CM 的清除受阻，血清CM及TG 水平明显升高。主要临床表现：从婴儿或儿童期发病的不明原因的腹痛、反复发作胰腺炎和（或）许多暴发性的黄色瘤。偶尔也有无症状的病例。
　　尽管血清TG水平很高，血清HDL-C水平很低，但患CM血症者并不易患冠心病。它属常染色体隐性遗传。除近亲婚配的子孙外，在同一个家庭中，有多个成员有血脂异常和（或）胰腺炎的情况并不多见。其特征性体征是在伸展肌表面的暴发性黄色瘤、视网膜脂血症及肝脾肿大。这些体征不是一成不变的。
　　CM血症患者的血清TG水平明显增高，血清TC水平轻度增高，血清试管内4℃冰箱过夜后肉眼观察，试管顶端有"奶油层"而血清是透明的。血清脂蛋白电泳时CM显增多，前β-带即VLDL也有中等度增多。可进行简便的脂肪清除试验，即每天仅用含5g脂肪的等热量膳食，3天内CM消失，血清TG水平下降80即为阳性。另一种检查是用肝素后的脂蛋白水解活性测定，以判定是否有脂蛋白脂肪酶的严重不足。另外，也可在有特殊技术设备的实验室进行Apo CⅡ的测定。腹痛患者，应进行尿淀粉酶/肌酐比值测定，因血脂异常患者血清淀粉酶测定，可能出现虚假的低值结果。
　　（7）、家族性高甘油三酯血症。这是一种在临床上与CM血症很相似的血脂异常。血清TG水平升高较少者，仅有血清VLDL水平的增高；血清TG水平严重升高者，常伴有CM血症。其代谢缺陷至今未明。患者并不易患冠心病，其临床表现为胰腺炎反复发作，可伴有静脉内血栓形成；某些病例同时伴有糖尿病。这可能是两种病同时存在，也可能是反复发生胰腺炎的结果。一个家庭的其它成员常有相似的血脂异常，这是常染色体显性遗传的疾病。一般到成年后才有临床表现。与CM血症不同，家族性高甘油三酯血症不能用脂肪清除试验来改善，脂蛋白脂肪酶的活性也属正常或稍不正常。
　　（8）、高HDL-C血症。血清TC水平轻度升高是由于不常见的血清HDL-C水平升高所致。这显然是一种良性的异常，无需治疗。其它脂蛋白水平均正常。这种人及其家族成员的寿命一般都较长。因此，高HDL-C血症被称为"长寿综合征"，既可以呈家族性，也可见于服用女性激素的绝经妇女。高HDL-C血症也可由诱发微粒体温表酶的药物如苯妥英钠或苯巴比妥所致。
　　（9）、其它。除前面提到的几类外，血清HDL-C水平过低，以及血清Apo B或Lp（a）水平过高，这些肯定都是与冠心病发病有关的脂质代谢常异常。但目前对其认识尚不够，临床上缺乏治疗方法，在此不予深入讨论。
　　（三）、血脂异常的分型
　　1、高脂蛋白血症分型（表3）。高脂蛋白血症分型最先由Fredrickson提出，后经WHO略加修改。它要求除测血脂指标外，还需测定空腹血清脂蛋白电泳图谱，将血清在试管内放置4℃冰箱过夜后，观察血清混浊程度等情况，以初步确定分型。其中，Ⅲ型高脂蛋白血症的确定，仅根据电泳图谱，有时并不准确，需要将血清进行超速离心后才能肯定，有的甚至还需作基因学分析后才能最后确诊。
　　
　　2.血脂异常简易分型（表4）惯用的高脂蛋白血症分型并不是病因学诊断，它常可因膳食、药物或其他环境因素的改变而变化。同时，它所需检测的项目繁多，，个别类型的确诊，还需复杂的技术和昂贵的设备。因此，除少数特别难治的顽固性血脂异常患者外，为一般性临床治疗，可不必进行高脂蛋白血症的分型，也无需繁琐地进行其他分类，仅作血脂异常简易分型（表4）即可。实际上，血脂异常简易分型已包括了常见的、与冠心病发病关系较大的高脂蛋白血症类型。血脂异常简易分型的主要目的在于指导临床医师有针对性地选用各种血脂调节药。
　　
　　参考文献：
　　赵水平、王钟林、陆宗良主编，临床血脂学。第1版，长沙：湖南科学技术出社，1997年，91-94，198-224，283-337
　　2．陆宗良，脂质代谢异常与冠心病。见：陈在嘉、徐义枢、孔华宇主编。临床冠心病学。第1版。北京：人民军医出版社，1994，75-78
　　复习思考题：血脂异常的主要含义是什么？
　　请简单介绍血脂异常的几个规范的专业术语、简称及它们的惯（俗）称（同义词）。
　　为什么说这些惯（俗）称（同义词）缺乏科学性和逻辑性？
　　什么叫继发性血脂异常？
　　继发性血脂异常存在哪些主要（常见）的基础疾患？
　　什么是原发性血脂异常？
　　原发性血脂异常主要有几类？
　　高脂蛋白的血症分型的要点是那些？
　　血脂异常简易分型的内容及优点是什么？
　　请指出最常见的3种血脂异常（简易分型）？
　　
　　
　　【1】【2】【3】【4】【5】下一页
　　
　　返回
　　
　　第九讲血脂异常的治疗
　　陆宗良
　　
　　第二节血脂异常与冠心病
　　（一）、血清TC水平升高是冠心病重要的危险因素美国Framingham的研究证实，冠心病发病与血中低密脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关。多危险因素干预试验（MRFIT）对356222名年龄在35-37岁的男性，随访6年的结果指出，血浆胆固醇水平与冠心病死亡率呈正性曲线关系，并指出血浆TC水平为3.9mmol/L(150mg/dl)、5.2mmol/L(200mg/dl)、6.5mmol/L(250mg/dl)及7.8mmol/L(300mg/dl)时，其相应的冠心病危险比例为0.7、1.0、2.0及4.0（图1）。上海2组前瞻性资料对9021名不同性别居民随访8-13年的结果指出，其中基线血清TC水平相差10，则冠心病死亡危险相差23，同时指出，血清TC水平在3.5mmol/L(135mg/dl)以上时，血清TC水平与冠心病死亡危险的关系仍呈正相关。北京阜外心血管病医院对首都钢铁公司5298名男工随访8.38年累计观察42929人年的结果表明，冠心病的发病率随血清TC水平的升高而增长。用Cox回归分析影响冠心病和死亡的因素表明，控制患者的年龄及收缩期血压后，在血清TC水平为﹤5.2mmol/L(200mg/dl)、5.2-6.2mmol/L(200-240mg/dl)和﹥6.2mmol/L（240mg/dl）三组间,相应的冠心病发病率和死亡率的比例分别为1、1.9、2.3和1、1.8、4.3。
　　
　　图1.血清胆固醇水平与冠心病死亡率
　　以上资料说明：1）冠心病死亡率随血清TC水平增高而升高；这种关系当血清TC水平﹥200mg/dl时更加明显。2）没有血清TC水平的绝对正常值，只能说血清TC水平在某一范围（﹤200mg/dl）冠心病死亡的危险率相对小些（相对安全些）。
　　（二）、血脂异常的改善可防止或逆转动脉粥样硬化病变的进展动物实验早就证实，降低血中TC水平能预防和逆转动脉粥样硬化病变的发生和发展。现已有许多用药物如胆酸整合剂考来烯胺、考来替泊，烟酸，贝特类的苯扎贝特，吉非贝齐及他汀类的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀，以及用回肠旁路手术（POSCH）和仅用改善生活方式（LHT）等措施，都能使血脂异常有不同程度的改善，经2年（LHT为1年）以上的随诊，通过冠状动脉造影证：
　　随血脂异常的改善，与对照组比，治疗组原有的冠状动脉病变进展明显减慢；消退（regress）明显加快；新发生的冠状动脉病变及新堵塞的冠状动脉均明显减少。另外，临床上还可见，随血脂异常的改善，一些诸如不稳定性心绞痛，急性心肌梗塞等冠状事件的发生率，以及对经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）及冠状动脉旁路移植术（CABG）的需求都有明显减少。
　　（三）、血脂异常的改善能明显降低冠心病的发病率及死亡率
　　1．早期的冠心病一级预防试验
　　（1）.调整饮食、改善生活方式的干预试验
　　1).洛杉矶退伍军人研究(LAVS),对846名平均年龄65.5岁的男性血脂异常患者,用随机双盲对照法,分成干预组调整饮食,及对照组饮食,随诊观察8.5年。结果显示与对照组比，干预组的冠心病发生率降低31.4（P﹤0.O5）。
　　2)奥斯陆一级预防试验(Oslo Primary Prevention Trial),对1232例高胆固醇血症,有冠心病高危因素,但无冠病的40-49岁的男性患者,从1973年起用调整饮食及减少吸烟等非药物方法,进行随诊5年后,干预组的平均血清TC水平较对照组下降13,TG降20-25,HDL-C上升15.1;与对照组比,干预组的心血管事件少43.6(P﹤O.05),心血管死亡率低46.7,总死亡率减少33.3。 3）多危险因素干预试验（MRFIT），对12866例35-57岁美国高TC、高血压及吸烟的男性患者，进行为期7年的调整饮食及改善生活方式的干预，结果提示，通过调整饮食改善生活方式，使TC及舒张压下降、吸烟减少，可明显降低冠心病死亡率。
　　4）欧洲协作研究(The European Collaborative Trial)美国、比利时、意大利及波兰对60881例40-59岁的男性患者，通过饮食调整及改善生活方式，连续随诊6年后，干预组冠心病发生率减少10.2，致命性心肌梗塞减少6.9,非致命性心肌梗塞减少14.8,总死亡率下降5.3。
　　（2）药物干预试验 1)世界卫生组织协作试验（WHO Cooperative Trial）在英国、匈牙利及前捷克斯洛伐克的3个城市，对10627例男性血脂异常患者，用氯贝特（Clofibrate）进行随机安慰剂对照试验自1965年起连续观察平均5.3年，追踪随访达10年。结果显示，与对照组比，治疗组TC下降9（比治疗前下降15），非致命性心肌梗塞明显减少，但冠心病死亡率未见减少，总死亡率明显增多（表5）
　　
　　2)血脂研究临床中心的冠心病一级预防试验(LRC-CPPT),对3806例无症状中年男性Ⅱ型高脂蛋白血症患者,服考来烯胺(Cholestyramine),用随机双盲安慰剂对照,在多个中心随诊7-10年,平均7.4年。结果证实,与对照组比,治疗组TC下降8.5，LDL-C下降12.5,冠心病死亡下降24,心绞痛减少20,CABG术减少21,运动试验阳性者减少25。.后三项P均<0.001。
　　3）赫尔辛基心脏研究所（HHS），对芬兰的4081例40~55岁的高胆固醇血症者，服贝特类的吉非贝齐（Gemfibrozil）、600mg bid,用随机双盲安慰剂对照，连续观察5年。结果表明它能使TC下降8-11 LDL-C下降8-10，TG下降35-40，HDL-C上升10-15。本研究5年内使冠心病及急性心肌梗塞的发生率都下降34。在调整血脂后的第3-5年，冠心痛的发生率下降50。HHS研究的心血管事件发生率见表6。
　　
　　2、早期的冠心病二级预防试验早期的非药物及药物干预的冠心病二级预防试验，因例数较少，随访时间较短，或方法欠规范，大多数试验服用调脂药后TC仅下降10~15，对降低冠心病死亡率有效，对总死亡率的影响难以下结论。Rossouw等人于1990年报道了对早期各家进行的二级预防资料作了汇综分析（meta-analysis），结果提示，若使冠心病患者的血清TC水平下降10，可使非致命性心肌梗塞发生率减少19，致命性心肌梗塞的发生率减少12，总的心肌梗塞发生率减少15。
　　上述这些早期的冠心病一级及二级预防研究，虽取得了很大成绩，证实了调整血脂水平，能使冠心病的发病率及死亡率明显降低，但由于同时增加了诸如癌瘤、脑出血、自杀、车祸及其他暴力事件所致的创伤等死亡，从而大多数总死亡率未能下降，甚至略有增加。这就一度引起人们对降胆固醇治疗的疑虑。近年来用他汀类调脂药进行的几个冠心病一级及二级预防研究，对这些疑虑已作出了明确的回答。
　　（四）、他汀类（statins）调脂药的临床研究，取得了突破性进展随他汀类调脂药能使冠状动脉粥样硬化病变消退的报道，近年来又报道了缩写为"4S"、"WOS"、"CARE"，"LIPID"及"AFCAPS/TexCAPS"的五个举世瞩目的研究，取得了调脂治疗的突破性进展（表7）。这4个服用他汀类调脂药，用随机双盲安慰剂对照法进行的系列长期的冠心病一级或二级预防研究，取得了大致相似的结果。共同证实了调整血脂水平，主要是把血清TC水平及LDL-C水平分别下降20及30以上，可使冠心病发病率及死亡率明显下降，而且在这些研究中血清TC水平都降得相当低，"CARE"研究的基线血清TC水平仅为5.4mmol/L(209mg/dl),"4S"研究降TC最低目标为3.0~5.2mmol/L(116~200mg/dl),但在如此低的血清TC水平,服药组脑出血、癌瘤、自杀、车祸及其他暴力事件所致的创伤等死亡，均未见比对照组增多。从而，这类研究提示调脂治疗能使总死亡率也有明显下降。北欧辛伐他汀生存研究("4S")结果表明，长期服用辛伐它汀可使总死亡率下降30（P<0.0003）。"4S"研究各种死因分析见表8。
　　
　　这些研究结果说明，既往调脂治疗中非冠心病死亡的增多，不是由于降低血清TC水平所致，它可能是所用药物对机体直接作用的结果，也可能是偶然的巧合。
　　另外，这些研究也提示，调脂治疗能明显减少对经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）及冠状动脉旁路移植术（CAB G）的需求，并可明显减少住院天数，从而可显著地节省医疗开支。（五）、他汀类药抗动脉粥样硬化作用的可能机制综上所述，调整血脂可使冠状动脉粥样硬化病变改善，并可明显减少冠心病发生率和死亡率。尤其在上述几个用他汀类药进行的长期大系列冠心病一级 ("WOS"及"AFCAPS/TexCAPS"）及二级（"4S"、"CARE"及"LIPID"）预防研究中，经几年调脂治疗，急性冠状动脉事件及冠心病死亡率均可减少30以上，总死亡率可减少20以上。然而冠状动脉粥样硬化病变在几年调脂治疗后虽显示了统计学意义的改善，但治疗前后狭窄的冠状动脉节段最小直经的变化仅3左右，改善的绝对值仅几个毫米。显然，这么小的变化是不可能解释临床上如此明显的效果的。
　　近年来的一些研究提示，他汀类药抗动脉粥样硬化作用除它直接作用于血脂外，还可能通过减少血中LDL水平，缩小斑块内脂核，减少斑块表面张力，曾加内皮细胞，加固斑块纤维帽；恢复内皮功能，抗炎：减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞数目；抑制巨噬细胞分泌酶的能力。终于使斑块趋于稳定防止斑块破裂。这些对减少诸如不稳定心绞痛，急性心肌梗塞等冠状动脉事件起了重要作用。另外，还可能通防止脂蛋白氧化；改善内皮功能，恢复内皮依赖性血管舒张反应；抑制平滑肌细胞的增生及迁移，在体内试验抑制新生内膜形成；抗血栓形成，能抑制细胞合成组织因子及抑制白细胞粘附于内皮细胞等，起到抗动脉粥样硬化形成的作用。
　　（六）、血清TG水平与冠心病既往仅凭流行病学的一些研究未能肯定高TG血症是冠心病的独立的危险因素，从而临床上对高TG血症的处理未受到重视，尤其是美国。近年来首先自临床实际工作中的直接经验，以及后来冠心病一级及二级预防研究资料，都提示高TG血症与冠心病事件和冠心病死亡存极为密切的关系。1987年赫尔辛基心脏究（HHS），通过对服用吉非贝（Gemfibrozil）的患者长期随诊发现，当血中HDL-C水平升高10，同时又具血清TG、TC和LDL-C水平降低时，致死性与非致死性心肌梗塞的发生率下降34。同时，Stockholm的前瞻性研究表明，血中TG水平的升高，是男女两性心肌梗塞的独立危险因素。该项研究观察了6244人，发现冠心病死亡危险随血中TG水平升高呈线性上升。逐渐增多的资料提示，血中TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平的降低，对冠心病发病危险有强有力的协同作用，同一水平的HDL-C和LDL-C所表现的冠心病危险，取决于血清TG水平的高低。前瞻性心血管慕尼黑研究（PROCAM）结果支持血浆TG水平升高是冠心病独立的危险因素。一些基础研究发现了富含TG的脂蛋白致动脉粥样硬化的直接作用。另外，高TG血症者小而密的LDL、ApoCⅢ、凝血Ⅶ因子及纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）的血浆浓度都增高，而血浆ApoAI、HDL、ApoCⅡ水平都降低，从而使血液组分有利于动泳粥样硬化病变的发生与发展。对贝特类调脂药非诺贝特调脂作用机制研究，已发现它能通过激活属于类固醇激素受体一类的核受体如过氧化物酶体激化型增殖体受体（peroxisome proliferator-activated receptor PPAR）,通对基因表达的调控，能增加血中Apo AI、Apo CⅡ、脂蛋白脂酶（LPL）的浓度，能减少血中ApoⅢ的浓度，导致促进乳糜微粒（CM）及VLDL的降解，使血中小而密的LDL减少，从而使血液成份有利于防止动脉粥样硬化病变的发生与发展。
　　由于近年来临床上采用强力降TC调脂药，使LDL-C明显降低，但仍有相当大部分冠心病临床事件发生，人们认为，除LDL外，尚有其它因素存在。近年研究提出了"致动脉粥样硬化脂蛋白谱（ALP，Atherogenetic Lipoprotein profile）",补充了LDL致动脉粥样硬化的传统概念。ALP是指有一定遗传基础的几种代谢异常的综合。其主要含小而密的LDL及TG水平的增高，HDL水平的降低，它也被称为脂质三联症（Lipid triad）。综上所述，看来显而易见的是高TG 血症是关键因素之一，是动脉粥样硬化防治的一个重要方面。
　　参考文献
　　Slamer j, et al Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded Findings in 356222 primary screenes of the Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT).JAMA,1986;256:2823 Chen ZM,et al. Continuous positive reationship between serum cholesterol and coronary heart disease in a population with low mean cholesterol.BMJ,1991;303:276
　　吴锡桂，等。北京首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究-血压、血清总胆固醇和吸烟与冠心病的关系，中国循环杂志，1991年；6：127 Mellies MJ. Ongoing and planned clinical trials for atherosclerosis prevention and regression. Curr Opin Invest Drugs,1993;2(5):529 Blankenhorm KH, et al.The monitored atherosclerosis regression study(MARS),Lancet,1993;119:969
　　MAAS investigators.Effect of simvastatin on coronary atheroma:The Multi-centre Anti Atheroma study(MAAS),Lancet,1994;344:633 Waters D,et al.Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography.Circulation,1994;89:959 Pitt B,et al. Pravastatin limiation atherosclerosis in the coronary arteries(PLAC-I).J Am Coll Cardiol,1994;(Suppl IA):131A Jukema JW,et al.Effects of lipid lowering by pravastatin of progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. Circulation,1995;91:2528.
　　 Lipid Research Clinics Program:The lipid research clinics coronary primary prevention trial results.JAMA,1984;251:351 Helsinki Heart Strdy:Primary- Prevention with Gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia.N Engl J.Med,1987;317(20):1237 Committee of Princip;s Investigators.WHO cooprative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol:final mortality follow-up.Lancet 1984;2:600 ROSSOUW je,al.The Value of lowering cholesterol after myocardial infarction,N Engl J Med,1990;323(16):1112 The Scandinavian Simvastatin survival Study Group.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet 1994;344:1383
　　The European Atherosclerosis Society (The International Task force for the Prevention of coronary Heart Kisease recommendation:"Prevention of coronary Heart Disease Scientific Background and New Clinical Guidelines".Nutrition,Metabolism and Cardiovascular Disease 1992;2:113
　　Sacks Fim,et al.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Engl J Med 1996:335:1001 Sheperd J,et al.Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301 Castelli WP. The triglyceride issue: A view from Framingham.Am Heart J 1986;112(2)432
　　赵水平、王钟林、陆宗良主编。临床血脂学，第1版。长沙：湖南科学技术出版社，1997，198-224，283-285。
　　Downs JR;el.Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average chilesterol levels.Results of AFCAPS/TexCAPS.JAMA 1998;279:1615
　　复习思考题
　　血清胆固醇水平有绝对的正常值吗？一般所指的"正常值"是什么意思？
　　赫尔辛基心脏研究（HSS）的内容与特点是什么？
　　简述"WOS"、"4S"、"CARE"、"LIPIB"及"AFCAPS/TexCAPS"的特点与结果？
　　简述他汀类抗动脉粥样硬化的可能机制？
　　"4S"与"CARE"研究各自说明什么问题？
　　简述血清TG在冠心病发展中的意义？根据何在？
　　什么叫"脂质三联症"？
　　什么叫"致动脉粥样硬化脂蛋白谱"？
　　血中TG水平与血凝系统有无关系？
　　血脂异常治疗是否有疗程？
　　
　　
　　【1】【2】【3】【4】【5】下一页
　　
　　返回
　　
　　第九讲血脂异常的治疗
　　陆宗良
　　
　　第三节血脂异常的治疗原则和步骤
　　随便根据某一次化验血脂的报告就开处方服调脂药显然是不妥当的。血脂异常的治疗，必须按下述的调脂治疗的原则和步骤进行。
　　（一）、必须明确诊断
　　1、关于血脂测定
　　（1）、血脂测定的对象：一般说来，20岁以上的成年人都应进行血脂测定。其中重点对象为：已有冠心病或已有脑或周围动脉粥样硬化的患者；有高血压、糖尿病、肥胖或吸烟者；有冠心病、脑及周围动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；有任何种类的黄色瘤者；家族性血脂异常家系成员； 40岁以上的男性；绝经后妇女。
　　（2）、血脂测定的实验室：应尽量做到检测技术的标准化：至少有严格的检测质量控制，使各项检测指标的不精密度即CV达到应有标准。
　　（3）、一般需测血脂指标：仅测血清TC、TG及HDL-C即可。血清LDL-C水平，当血清TG水平≤400mg/dl(4.52mmol/L)时，可用Friedewald公式计算。若血清TG水平高于此值时，此公式计算结果不可靠。此时血清LDL-C水平必须直接测定。用Friedewald计算LDL-C的公式如下：单位均为mg/dl时：LDL-C=TC-HDL-C-TG/5单位均为mmol/L时：LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2
　　（4）、血脂标本采集：受检者在取血化验前的最后一餐，必须忌用高脂食物，不能饮酒，空腹12小时以上取静脉血送检。取血前避免剧烈运动，应静坐5分钟。
　　（5）、首次检查血脂在"合适"水平者，一般可在1-5年后复查。上述重点对象在6个月内至1年后复查。首次查血脂异常者，应在2-3周内复查。若仍属异常即可明确诊断。
　　2、血脂异常的诊断标准及血脂水平的临床意义血脂异常的诊断标准，国内外尚无一个完全统一的意见。国际上影响较大的有欧洲动脉粥样硬化学会国际冠心病预防专门工作组1992提出1998年修改的冠心病危险因素指南，以及美国心血管病专家于1993年修订的国家胆固醇教育计划关于成年人高胆固醇血症的检测、评估和治疗的第二次专项调查报告-成人治疗专项调查之二（ATP-Ⅱ）。ATP-Ⅱ中血脂异常诊断标准见表9。表9 美国ATPⅡ血脂异常诊断标准（mg/dl）
　　
　　
　　既往因国内血脂调研资料较少，没有制定统一的诊断标准。近年来，国内心血管病专家在多次全国性血脂研讨会上，依据国内血脂抽样调研资料，参照美国、欧洲及日本等有关高脂血症防治对策，对我国血脂异常的诊治与预防，提出了较多意见。在此基础上，1996年底及1997年初，中华心血管病杂志编委会曾两次召集国内部分有关专家会议，制定了我国"血脂异常防治建议"，已在中华心血管病杂志1997年6月第25卷第三期上公开发表。主要根据"血脂异常防治建议"稍作修改的各种血清脂质水平的临床意义见表 10 。需要说明的是，表中的合适水平是相对的，仅是指在此水平时患冠心病及冠心病死亡的可能性较小些。另外，表所示需治疗水平及治疗最低目标也只是对一般人群而言，如对已有冠心病的特殊人群则另有定义（详见后述）。
　　
　　3、明确血脂异常的类型
　　在进行血脂测定，判明测定结果所示的各种血脂水平的临床意义及正确判明血脂异常后，还应搞清血脂异常的类型，以便指导采用何种方法或何种药物进行有效的治疗。
　　明确诊断血脂异常之后，首先应分清这种异常是继发性的还是原发性的。正如前述，继发性血脂异常，主要是积极治疗引起血脂异常的基础疾患。另外，除少数特别难治的顽固性血脂异常者外，为一般性临床治疗，不必进行复杂繁琐的分类，仅用血脂异常简易分型（表4）即可。根据表4中的简易分型可非常简便而有针对性地选用相应的调脂药。
　　（二）、不同冠心病危险状盛态的血脂异常处理原则
　　血脂异常时，不同血脂水平对健康的影响程度是不同的，同一血脂水平对处于不同状态的特殊人群健康的影响也是不同的。由此，血脂异常应按不同冠心病危险程度，给予不同强度的非药物（调整饮食及改善生活方式）或药物治疗。
　　已有冠心病或周围动脉粥样硬化病的患者，处于冠心病高危状态，治疗获益最大，应给予最积极的治疗。目前尚无冠心病或周围动脉粥样硬化病的患者，但有除血脂异常以外的其它冠心病危险因素（表11 ），处于冠心病中危状态，也应积极治疗。目前无冠心病及周围动脉粥样硬化病，又无除血脂异常以外的其它冠心病危险因素的患者，处于冠心病低危状态，尤其是年青人及有月经来潮的妇女，可先进行饮食调整及改善生活方式，不必急于用药（表12）。一般应在调整饮食及改善生活方式几个月疗效不佳时才进行服药。最近有几个他汀类药调脂治疗长期大系列研究报告提示，对已有冠心病或周围动脉粥样硬化病的患者，可将调整饮食（饮食治疗）与药物治疗同时开始。
　　
　　
　　表10中列入的冠心病危险因素仅代表美国胆固醇教育计划ATPⅡ的意见，国内外另一些学者还认为肥胖（超重）-体重指数（BMI）>27，也是一个冠心病危险因素，并指出躯干部及腹内脏器脂肪增加，尤为危险，BMI=体重（公斤）/身高（米）2。BMI=20-25 时预期寿命最大。还有高纤维蛋白原及高脂蛋白（a）［L(a)］等，也都是已公认的冠心病危险因素，但这些在指导临床实践上尚未普及，目前仍限于在更深入的研究中才加以考虑。
　　关于高甘油三酯血症的治疗意义，已如前述，不容忽视。从我国现有的一些抽样调查资料初步显示，我国人群血清甘油三酯水平似乎并不比西方工业发达国家相应人群的高，高甘油三酯血症与冠心病的发病率、急性心肌梗塞的发生率与死亡率的关系，我国的研究资料尚少。据Framingham研究资料，血清甘油三酯水平男性<1.1mmol/L(94mg/dl)至>1.6mmol/L(145mg/dl),血清HDL-C水平<1.0mmol/L(40mg/dl)及女性血清甘油三酯水平<1.0mmol/L(88mg/dl)至>1.5mmol/L(136mg/dl),血清HDL-C水平<1.3mmol/L(50mg/dl),其冠心病发病率随血清甘油三酯水平的升高而急剧升高。从Framingham的资料看来，女性血清甘油三酯水平增高是一个高度有意义的独立的危险因素；男性当血清HDL-C水平<1.0mmol/L（40mg/dl）时,血清甘油三酯水平增高也是重要的危险因素。北京阜外心血管病医院的资料，血清甘油三酯水平为0.3-6.8mmol/L(30.5-599.7mg/dl)，平均2.2±1.5mmol/L(192.6±131.3mg/dl),纤维蛋白自然溶解活性与血清甘油三酯水平呈非常显著的负相关。这些资料提示，血清甘油三酯水平为1.1-2.3mmol/L(100-200mg/dl)时已对冠心病的发生发展有明显影响。由此，对高甘油三酯血症的治疗也应给予足够重视，尤其当伴有低血清HDL-C水平和/或高血清小而密的LDL水平时。
　　
　　（三）、正确选择疗法
　　原发性血脂异常，病因复杂，治疗因难较多。部分可通过调整饮食习惯（膳食治疗）和改善生活方式（生活方式治疗）而获得改善。有些需要药物治疗。某些难治的血脂异常，甚至还需进行血液净化疗法或外科手术治疗。基因缺陷所致的血脂异常，根本的疗法是基因治疗。由于血脂异常的本质是脂质代谢异常，目前尚无理想的药物。有些药物即使有效，停药后血脂水平迅即回到用药前水平，许多患者可能需终生服药。目前所见较有效的调脂药，大多对肝功能有影响，有些药对肾脏或其他脏器也有或多或少的有害作用。由此，血脂异常的治疗是一个长期的、相当费钱的及在安全方面有一定风险的艰巨工程。
　　（四）、注意合理用药及用药后的随访
　　合理用药的基础是切实遵循血脂异常的治疗原则和步骤。必须药物治疗时应按血脂异常简易分型（表4）去选择相应的调脂药物。凡给服调脂药的患者，应进行定期随访。随访重点是：
　　1、继续进行饮食宣教，反复嘱咐患者应坚持进行调整饮食及注意改善生活方式；
　　2、定期复查血脂，根据疗效调整用药的剂量或更换品种；
　　3、定期监测有关安全指标。若有异常，应考虑是否需减低剂量或停药，并对异常指标应追踪观察到恢复正常。
　　（五）、关于"达标"与剂量
　　首先是美国制定了国家胆固醇教育计划（NCEP），其后，欧洲及其它国家相继制定期了动脉粥样硬化和血脂异常防治指导原则，我国在1997年也制定了血脂异常防治建议，其中都列出了降低血清TC及LDL-C的目标水平，而且目标水平按防治对象的危险因素的多少及有无动脉粥样硬化而有所不同。业已证实，他汀类调脂药能使TC降25，LDL-C降35，这使达到治疗目标（简称"达标"）水平成为可能。调脂治疗获"达标"要求，可更好地达到一级及二级预防的目的。当前调脂治疗中一般能达到一定的效果，但大多数未能"达标"。值得注意。为了"达标"，主张积极治疗，用较大剂量这是必然的，但也应注意不宜剂量过大。应因人而异，应根据患者的一般体质及血脂异常程度，从较小剂量开始。在随访中，除观察调脂疗效外，应同时注意检测安全指标警惕不良反应。
　　
　　参考文献
　　Expert Panel on Detection,Evaluation And Treantment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the NCEP Adult Treatment Panel Ⅱ Report. JAMA 1993;269(23):3015
　　Friedewald WT,et al. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma,without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chemistry 1972;18(6):499
　　Study Group,European Atherosclerosis Society. The recognition and management of hyperlipidemia in adults.A Policy statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 1988;9:571
　　中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组。血脂异常防治建议。中华心血管病杂志，1997，25（3）：169-175
　　赵水平、王钟林、陆宗良主编。临床血脂学，第1版，长沙：湖南科学技术出版社，1997，286-290
　　Grundy SM.Statin trials and goals of cholesterol-lowing therapy.Circulation.1998;97:1436-1439
　　West of Scotland Coronary Prvention Study Group.Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS).Circulation.1998;97:1440-1445
　　Sacks FM,Moye LA,Davis BR,et al. Relationship between plasma LDL cholesterol concentations during treatment with prvastatin and recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events trial.Circulation. 1998;97:1446-1452
　　Wood D,Backer GD,Faergeman O,et al.Prevention of coronary heart disease in clincal practice.European Heart Journal 1998;19:1434-1503
　　 |
　　复习思考题：
　　哪些人应检查血脂？
　　受检者采血前最后一餐应低脂、忌洒，为什么？
　　为什么血脂测定取血标本要强调空腹12小时以上？
　　血清TC、LDL-C及TG水平达多少应考虑治疗？
　　血脂异常的治疗首选的方法是什么？是一开始就用药吗？
　　规范化的，已被公认的冠心病危险因素是哪些？
　　不同冠心病危险状态血脂异常药物治疗开始标准及治疗目标是什么？
　　为了达到"治疗目标"，是否应强调剂量应大一点为好？
　　不同类型血脂异常首选药物是否相同？
　　长期用药随访重点是什么？
　　
　　
　　【1】【2】【3】【4】【5】下一页
　　
　　返回
　　
　　第九讲血脂异常的治疗
　　陆宗良
　　
　　第四节血脂异常的非药物治疗（调整饮食及改善生活方式）
　　调整饮食（饮食治疗）及改善生活方式（生活方式治疗）是各种血脂异常处理的基础。这就是说，血脂异常若需处理，首选应是饮食治疗及生活方式治疗。另外，当用其它方式处理（如药物治疗）的同时，也必须坚持饮食治疗及生活方式治疗。
　　（一）、饮食治疗饮食治疗的开始标准及治疗目标见表12。我国血脂异常防治建议中有关饮食治疗意见，原则上是参考美国国家胆固醇教育计划关于成人TC血症检测、评估和治疗的第二次专项调查报告（NCEP，ATPⅡ）所提出的饮食治疗二步方案，见表13。
　　
　　
　　饮食治疗时,若血脂异常患者在实施第一步方案3个月后,未能达到表12中的治疗目标,就应实施第二步方案.若此后`3个月仍未过到治疗目标,则应考虑选用药物治疗。对冠心病高危状态的血脂异常患者,可一开始就实施第二步方案,且可同时开始药物治疗。
　　饮食治疗二步方案的基本要点如下：
　　控制摄入总热量。原则上要使患者达到并保持理想体重，也就是保持体重指数在20-25范围内。体重指数=体重（Kg）/身高（m）2。体重指数>27即为超重，应减少摄入总热量。降低体重的速度以每周减轻0.5-1Kg为宜。
　　低脂及低胆固醇饮食。一般总脂的摄入量应小于摄入总热的30。其中，第一步方案摄入饱和脂肪酸的量占摄入总热量的8-10，摄入胆固醇为<300mg/天，而第二步方案摄入饱和脂肪酸应小于摄入总热量的7，摄入胆固醇应<200mg/天。
　　血脂异常患者应坚持低脂低胆固醇的营养平衡膳食，应多吃含蛋白质及不饱和脂肪酸多，含胆固醇及饱和脂肪酸少的食物，如瘦肉、禽肉、鱼（带鱼、鱿鱼、墨斗鱼除外）、虾、豆类、豆制品、谷类、坚果、水果及蔬菜等；少吃富含饱和脂肪酸及胆固醇的食物，如肥肉、奶制品、蛋黄、带鱼、鱿鱼、墨斗鱼、脑、肝、肾及肠等动物内脏。少吃动物油及油煎炸食品，多吃海鱼油或海鱼肉及植物油（椰子油除外）。另外，应防止进食过多的碳水化合物，尤其应少吃糖果和甜食。高乳糜微粒（CM）血症患者，应多进食中等链长的脂肪酸，以替代长链脂肪酸。
　　（二）、生活方式治疗戒烟，避免过度饮酒，停用女性激素口服避孕药等不利于改善血脂异常的药物。体重超重患者，应严格调整饮食，适当限制摄入总热量，同时增加体育活动及体力劳动。应适当参加文体活动，消除过度的精神紧张，尤其"A型"性格的患者，更应注意自已的行为短矫正，逐步改造个性。注意这些，都将有利于改善血脂低代谢。
　　
　　参考文献：
　　Zhou BF,et al:The reiationship between dietary factors and serum lipids in Chinese urban and rural populations of Beijing and Guangzhou Internat JEpidemiol 1995;24:528-534
　　周北凡等：中国与美国膳食脂肪酸与胆固醇对血清胆固醇作用强度的比较中华心血管病杂志 1994；22：2023
　　中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组：血脂异常防治建议中华心血管病杂志 1997；25：169-175
　　Pate RR,et al:Physical activity and public health A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine JAMA 1995;273:402-407
　　赵水平、王钟林、陆宗良主编，临床血脂学。第1版，长沙：湖南科学技术出版社，1997年，293-315
　　
　　复习思考题
　　饮食习惯与生活方式在纠正血脂异常中的意义是什么？
　　一般健康者每天摄入胆固醇应少于多少毫克？高胆固醇血症患者及已患冠心病的人每天摄入胆固醇应少于多少毫克？
　　高胆固醇血症及冠心病患者是否能吃鸡蛋？怎么吃才合理？
　　体重指数怎么算？怎样才能保持理想体重？
　　过多饮酒、过多吃煎炸食品有何不良后果？为什么？
　　合饮食要求每天摄入的总脂应占每天摄入总热是百分之多少？
　　为防治冠心病，应低脂、低胆固膳食，多吃些米饭，馒头或恬食行不行？
　　在宣传多吃植物油及鱼时应注意什么？
　　正在服用调脂药的人是否就可以随便吃什么东西了？
　　什么叫合理的平衡膳食？
　　
　　
　　【1】【2】【3】【4】【5】下一页
　　
　　返回
　　
　　第九讲血脂异常的治疗
　　陆宗良
　　
　　第五节血脂异常的药物治疗
　　经饮食调整（饮食治疗）及改善生活方式3-6个月后，血清TC、TG及HDL-C仍在需药物治疗水平（表10及12），则应按不同冠心病危险状态，给予不同强度的药物治疗。目前已有冠心病或其它动脉粥样硬化病的患者，可在开始饮食治疗的同时开始药物治疗。
　　（一）、调脂药的主要作用机制
　　对血脂代谢的作用
　　1）、阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出。
　　2）、抑制胆固醇的体内合成，或促进胆固醇的转化。
　　3）、促进细胞膜上LDL受体表达，使其功能上调，加速脂蛋白分解。
　　4）、激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯的水解。
　　5）、抑制其它脂质的体内合成，或促进其它脂质的代谢。
　　其它作用
　　调脂药除调节血脂代谢外，它还有抗凝、促纤溶、抑制平滑肌细胞及单核细胞迁移及增殖、抗炎、改善内皮细胞功能、加固斑块纤维幅结构、使动脉粥样硬化斑块趋于稳定，防止斑块破裂。血脂调节药的上述作用，将在介绍各种调脂药时分别简述。
　　(二)、常用调脂药的分类
　　调脂药物种类较多，分类也较困难。就其主要调脂功能可分为降总胆固醇、主要降总胆固醇兼降甘油三酯、主要降甘油三酯兼降总胆固醇及降甘油三酯四大类。就其化学结构特点与主要降血脂功能相结合来分类，可将常用的种类及制剂分为下列几类：
　　降总胆固醇（TC）的药
　　（1）、胆酸螯合剂：
　　考来烯胺（Cholestryamine）又名消胆胺
　　②考来替泊（Colestiplo）,又名降胆宁
　　（2）普罗布考（Probuclo）,又名丙丁酚
　　（3）弹性酶（Elaslase）
　　2．主要降TC兼降甘油三酯（TG）的药
　　（1）他汀类（Statins）药：
　　①洛伐他汀（Lovastatin），又名美降之
　　②辛伐他汀（Simvastatin），又名舒降之
　　③普伐他汀(Pravastatin)，又名普拉固
　　④氟伐他汀（Fluvastatin），又名来适可
　　⑤阿伐他汀（Atorvastatin），又名立普妥Lipitol
　　⑥西立伐他汀（Cerivastatin），又名拜斯亭
　　（2）、中药：血脂康（主要成分为洛伐他汀）主要降TG，兼降TC的药
　　
　　
　　
　　4．降TG的药
　　海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康
　　这里需说明的是，市场药品，名称很杂，国内外不同药厂生产的同一种非专利名称的药品可有多种多样商品名，这些将在介绍各种药剂时分别介绍。另外，教科书或各种杂志及电视广告中，还可见到多种多样的调脂药，如燕麦片、山楂丸、亚油酸、橡胶种子油、蚕蛹油、月见草油、藻酸双酯钠和绞股兰片等，这些调脂药的基础及临床研究资料所见甚少，结果也不一致，且难以重复。其安全性及实际疗效，尚待进一步验证。祖国医学这个伟大宝库还有待进一步努力挖掘。
　　（三）、常用调脂药简介
　　降TC的药
　　（1）、胆酸螯合剂
　　这类药共同的调脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，这类药有树脂类、新霉素类、β-谷固醇及活性炭等。新霉素类及β-谷固醇因毒副作用大或疗效欠理想，实际上已被淘汰。活性炭近年来曾试用于临床，其确切疗效与安全性尚待进一步证实。文献报道临床应用较多的有阴离子碱性树脂。这类树脂，在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸改减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL减少；LDL重量的45左右是胆固醇，从而血清LDL-C及TC水平降低。另外，从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。由此，服用树脂类后，一般TC可降10-20，LDL-C可降15-25，TG稍有增加或无明显变化，HDL-C可能有中等量增加。本类药适合于除纯合子家族性高胆固醇血症（FH）以外的任何类型的高胆固醇血症。对任何类型的高甘油三酯血症无效。对血清TC与TG都升高的混合型高脂血症须与其他类型的调脂药合用才能奏效。
　　主要的胆酸螯合剂简如下：
　　1）、考来烯胺（Cholestyramine）
　　又名消胆胺。该药是一种苯乙烯型碱性阴离子交换树脂，通常用其氯化物，分子量超过100万，不溶于水。其化学结构式：
　　
　　
　　【常用剂量】 4-5g/次,1-6次/d，总量每日不超过24g。服药时可从小剂量开始，1-3个月内达最大耐受量。
　　考来烯胺的降TC作用及降低冠心病发病率的效果，已经大系列长期观察所证实。美国报道了一项多医学中心的双盲安慰剂对照试验，对象为35-59岁Ⅱ型高脂蛋白血症的男性患者，随机分成二组。一组服安慰剂，另一组服考来烯胺，最大剂量每人每日服20-24g，观察7-10年，平均7.4年治疗组TC降低13.4,LDL-C降低20.3,分别比安慰剂组多降8.5及12.6。治疗组冠心病死亡率降低24。另外,考来烯胺还能使血清HDL-C水平有所提高。
　　【副作用】考来烯胺的主要缺点是味差及便秘。味差可用调味剂矫正，多进食纤维素可缓解便秘。另外，考来烯胺可干扰叶酸、地高辛、华法林、普罗布考（Probucol）、贝特类（Fibrates）、他汀类（Statins）、及脂溶性维生素的吸收。生长期者服考来烯胺，每天应补充中叶酸5mg，孕妇及授乳期的成人需更多的补充。在服考来烯胺前1-2小时服叶酸，其他药在服考来烯胺前1-4小时或在服考来烯胺后4小服。胃肠及肝功能正常者，一般不至于引起有临床意义的维生素缺乏症。长期服用考来烯胺者，可适当补充维生A、D、K及钙。其他罕见的副作用是腹泻、脂痢、严重腹痛及肠梗阻。
　　近来，国内南京石山头制药厂已能生产考来烯胺，并由镇江医学院附属医院给164例高脂血症患者每天服国产考来烯胺16g，与94例血脂异常患者每天服非诺贝特300mg，进行为期2个月的对比观察。结果证实，与治疗前比，考来烯胺组TC、LDL-C、TG及TC/HDL-C分别下降25.1、42.2、4.8及37.3。HDL-C上升17.5（除TG P>0.05外，其余P均<0.01）。降TC、LDL-C、TC/HDL-C及升HDL-C，考来烯胺组均明显优于非诺贝特组（P均<0.01 ）。治疗期间，考来烯胺组所见主要副作用为腹胀(22.5)、便秘(11.1)，但均能耐受并顺利完成疗程。近年由于HMG-CoA还原酶抑制剂显示出有比胆酸螯合剂更强的降TC作用及更少的副作用，即使在国外，也不再将胆酸螯合剂作为降TC的第一线药物。
　　2）、考来替泊（Colestipol）
　　又名降胆宁。该药是一种阴离子交换树脂。
　　【常用剂量】 10-20g/次，1-2次/d。药效及副作用基本上与考来烯胺相似，但价格较便宜。
　　（2）、普罗布考（Probucol）普罗布考又名丙丁酚，其化学结构为：
　　
　　该药口服后吸收不到10，如与食物同服，可获较高的血药浓度。连续服药3-4个月，血药浓度逐渐上升，其后渐趋稳定。降血脂作用与血药浓度无紧密关系。本药有高度脂溶性，能在脂肪组织中蓄积，停药后逐渐从脂肪组织中释出。作用可维持数周。停药6个月，尚可在脂肪组织和血中测出药物。该药主要随胆汁从粪便中排出。
　　在动物与人体都证明普罗布考有降TC及LDL-C 的作用，但同时可使血清HDL-C水平降低。对TG无影响。其调节血脂的机制，至今未能阐明。有人认为该药抑制Apo B的合成，从而减少了LDL的合成，同时由于它促进LDL的分解并促进血中的胆固醇进入胆汁随粪便排出。综合这些作用，终使血中LDL及TC水平下降。又由于该药能抑制ApoAI的合成而使血中HDL-C水平降低。该药调节血脂作用的强度，个体差异较大。
　　【常用剂量】口服，0.5g/次，2次/d。它通过减少LDL-C（5-15）及减少HDL-C（可达50）而减少TC9-29。服药后，它积它积聚在脂蛋白核心中，可能通过改变脂蛋白的结构，使之易于被细胞摄取。这种摄取，不依赖于LDL受体。由此，它不仅适用于一般的高胆固醇血症，而且能降低缺乏LDL受体的纯子家族性高胆固醇血症患者的血清TC水平。
　　服普罗布后，可见血清HDL-C水平下降，但未见它促进动脉粥硬化的进展。服药期间，患者的跟腱黄色瘤及皮肤黄色瘤可见消退。另外，普罗布考是一种强烈的抗氧化剂，它有利于仰制动脉粥样硬化的形成与发展。
　　【副作用】常见为恶心、腹痛、较少见的反应为多汗、血管神经性水肿、头痛、头晕、感觉异常和嗜伊红细胞增多。偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶和CK活性及血清胆红素、血尿酸、尿素氮和血糖一过性升高。长期服用时心电图可见Q-T间期延长。有室性心律失常及Q-T间期延长者，忌用普罗布考。该药也不宜用于孕妇、授乳期妇女及儿童。停药后6个月内不宜怀孕。既往普罗布考都系从国外进口。近来，承德市普宁制药厂生产的普罗布考已由卫生部批准上市。
　　值得指出的是，普罗布考调脂的临床实践，其效果并不如理论上说的那么好。作为一个抗氧化剂，可能较有前途。
　　（3）、弹性酶（Elastase）
　　它是由胰脏提取或由微生物发酵产生的一种易溶解的弹性蛋白酶。它是由240个氨基酸组成的多肽，分子量为25900。它能阻止胆固醇的合成及促进胆固醇转化成胆酸，从而使血清TC水平下降。另外，它还有抗动脉粥样硬化及抗脂肪肝作用。该药主要用于除纯合子家族性高胆固醇血症以外的高胆固醇血症。
　　【常用剂量】口服，300u/次，3次/d。北京阜外心血管医院曾观察过弹性酶降血脂疗效，服药后TG改变不大，TC有一定程度下降，因例数较少，未能下肯定结论。看来，弹性酶调节血脂的能力较弱，但它几乎无副作用，一些血清TC水平轻度升高者，还是可先试用弹性酶。
　　主要降TC，兼降TG的药
　　（1）、HMG-CoA还原酶抑制剂
　　 1）、HMG-CoA还原酶抑制剂的历史与化学结构
　　胆固醇生物合成抑制剂，实际上在20多年前已投入临床应用因有副作用而停用。1976年由Endo等人在日本于桔青霉（Penicillium Citrinum）的提取液中发现美伐他汀（Mevastatin,原名Compactin），又名美瓦停。其他一些研究工作者证明它在动物与高胆固醇血症患者中都有明显的降低血清TC水平的作用。后因在日本谣传它能使狗的小肠发生形态学上的改变而停止临床应用。其后在美国从土壤土曲霉菌培养基中获得洛伐他汀（Lovastatin,原名Mevinolin），又名乐瓦停、美降之。在北美、西欧、澳大利亚及日本进行了广泛研究，证实它是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，能安全有效地降低高胆固醇血症患者血清TC水平，并在1987年获美国食物及药品管理局的批准，投入临床应用。辛伐他汀（Sinmvastatin,原名Synvinolin），又名塞瓦停、舒降之；以及普伐他汀（Pravastatin,原名CS514及SQ31000），又名帕瓦停、普拉固、美百乐镇，它们分别是美伐他汀的羟基化和甲基化衍生物。近来又化学合成氟伐他汀（Fluvastatin,原名SRI-62320又名来适可）、阿伐他汀（Atorvastatin），又名立普妥（Lipitor）及西立伐他汀（Cerivastatin），又名拜斯亭。可以预料，将会不断出现新的HMG-CoA还原酶抑制剂。国内或国外已用于临床的这类制剂的化学结构见图（2）。
　　HMG-CoA还原酶抑制剂调脂机制
　　血浆脂蛋白中的胆固醇，大部分来自体内合成而不是从食物中吸收的。胆固醇体内合成的途径见图（3）。HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸，这是一个在胆固醇体内合成过程早期的限速步骤，它受体内胆固醇代谢的调节。细胞内胆固醇库的排空，导致该酶活性增加，从而胆固醇体内合成加速。当细胞内胆固醇量增多时，该酶活性下降，胆固醇体内合成减慢。 HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶-HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。理论上它能抑制所有的甲基二羟戊酸代谢产物-胆固醇、多萜醇及辅酶Q的形成（图3）。研究证实，它虽能减少胆固醇的生成，但对总体代谢影响不大。
　　
　　
　　图3 人体胆固醇生物合成步骤
　　3)、HMG-CoA还原酶抑制剂的药代动力学
　　至今，仅能见到公开发表的这类制剂的药代动力学报道，以洛伐他汀的药代动力学资料较为详细。它是以无活性的内酯形式服用，服后在肝内迅速转变成有活性的本药的?-羟酸外，有6-羟基衍生物及其他二种未鉴定的代谢产物。洛伐他汀及其代谢产物排泄的主要途径是小肠。无论是由于未吸收的，或吸改后重新泌入胆汗中的，均由肠道排出。不到10的洛伐他汀由尿排出。在血浆中，这些产物均与蛋白质相结合。洛伐他汀由肝排入胆汗。肝的排泌能力部分地取决于药物在血浆中的浓度。
　　动物实验中，单剂洛伐他汀仅吸收30。首次通过肝脏时，药物几乎全部被摄取。似乎不到一次口服剂量的5进入体循环。这说明洛伐他汀作用的主要部位是肝脏，可能在小肠也有一定作用。它与其他药物的相互作用，至今尚未很好研究。在人体服用洛伐他汀，并不影响安替匹林（Antipyrine）的药代动力学，似乎提示该药并不影响细胞色素P-450系统。随后发现，洛伐汀的代谢与细胞色素P450同功酶3A4有关。但它并不改变其他常用药如心得安及地高辛之类的代谢。可是近来的临床经验提示，洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀与环孢霉素（Cyclosporine）、吉非贝齐或烟酸联用，均可使患者易患肌病，偶尔甚至可患横纹肌溶解症。氟伐他汀单用或与烟酸等联用，至今尚未见有肌病的报道。
　　辛伐他汀、普伐他汀与洛伐他汀的药代动力学基本相似，稍有不同的是，辛伐他汀与洛伐他汀为脂溶性，以无活性的内酯形式服用，吸收后在肝脏转变成有活性的开放酸形式，肝脏内含量明显高于其他组织；普伐他汀为水溶性，以开放酸形式服用，吸收后在肝脏及小肠内的含量较多于其他组织。氟伐他汀与其他的HMG-CoA还原酶抑制剂不同，不是由真菌代谢产物衍生而来，而是完全由人工化学合成，其化学结构见图1。它像普伐他汀一样，以开放酸的形式服用。在体外对HMG-CoA还原酶的抑制作用，氟伐他汀比美伐他汀大146倍，比洛伐他汀大52倍。氟伐他汀作为一种HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，它抑制了内源性胆固醇的生产，促进了具有对LDL高亲和力的LDL受体的生产，终于使血清TC水平及LDL-C水平下降。
　　氟伐他汀口服后吸收迅速而完全（>90），而辛伐他汀为85，普伐他汀为34。氟伐他汀吸收后，首次通过肝脏时几乎完全被摄取，仅有微量进入体循环。氟伐他汀在血浆中98与血清蛋白结合，在肝内的代谢产物为两种羟基衍生物，它们在体外有抑制HMG-CoA还原酶的作用，在血浆中无此作用。它与其它HMG-CoA还原酶抑制剂不同，血浆中唯一有还原酶作用的是口服的那种开放酸式的氟伐他汀。氟伐他汀吸收后的95由粪便排出，仅5由尿排出。肝脏排泌辛伐他汀<85，洛伐他汀约70，普伐他汀约50。同位素标记的半衰期，氟伐他汀30分钟，普伐他汀2小时，洛伐他汀15小时，辛伐他汀15.6小时。本类药的药代动力学，不受年龄及性别的影晌，但洒精性肝硬变患者，氟伐他汀的生物利用度增加2.5倍，其他的本类药，在肝功能受损时也有类似的作用。食物对本类药代动力学及临床效果无显明影响。虽氟伐他汀与洛伐他汀不同，它对细胞色素P-450系统有影响。但它与洛伐它汀、辛伐他汀及普伐他汀相似。都不改变常用药如地高辛、β-受体阻滞剂、抗凝血药物、阿司匹林及降血糖药物（优降糖）的代谢。
　　西立伐他汀（Cerivastatin）又名拜斯亭，是新近化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。口服后快速且几乎完全吸收。通过肝脏时有首过效应，有高度肝选择性。雄性大鼠口服14C标记的西立伐他汀后在肝、肾上腺、血浆、睾丸、脑及骨骼肌中，其相应的浓度比例为1、0.032、0.013、0.006、0.002及0.002。原药吸收后，主要在肝脏代谢，它转化成M1、M23、M24三种有活性的代谢产物。M23及M24的活性与原药相似。M1活性较弱。进食与空腹，性别与年龄对药物吸收无影响。用大鼠肝提取的HMG-CoA还原酶作抑制胆固醇合成的体外试验，西立伐他汀的抑制作用比辛伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀强60-200倍。西立伐他汀对HMG-CoA还原酶的亲和率辛比洛伐他汀大100倍。健康人服西立伐他汀0.8mg/天是安全而能耐受的。用0.02mg-0.8mg/天进行积极治疗的安全性与耐受性结果与安慰剂相同。西立伐他汀常用剂量是为0.3mg-0.8mg/天，它是经细胞色素CP450介入，经代谢后，其代谢产物主要经胆道排泄。它主要通过细胞色素CP450同功酶3A4及2C8的介入而代谢。但它与大多数他汀类药不同，与其它药的相互作用较少，它与西米替丁、红霉素、抗酸剂、地高辛、华法合、B受体阻滞剂、利尿剂、非固醇类抗炎药等均可合用，无需调整剂量。红霉素是一种细胞色素P450同功酶34A的抑制剂，但它对西立伐他汀的药代动力学无明显影响。
　　
　　4）、HMG-CoA还原酶抑制剂的临床应用
　　【适应症】 1987年以来的临床经验证实，除纯合子家族性高胆固醇血症外的任何类型高胆固醇血症，都是HMG-CoA还原酶抑制剂的主要适应症；给以血清TC水平升高为主的混合型高脂血症患者服HMG-CoA还原酶抑制，也能收到良好的效果。常用剂量条件下，它能使TC下降30-40，LDL-C下降25-50，TG中等度下降，HDL-C有轻微上升。由于他汀类药具有调脂以外的益处,还适用于冠心病等动脉粥样硬化疾患包括缺血性脑卒中。
　　北京阜外心血管病医院，在1991年曾用洛伐他汀，又名美降之，每日20-80mg，平均每日28.1mg，治疗陈旧性心肌梗塞和非胰岛素依赖型糖尿病及肾病综合征等伴有的原发性或继发性血脂异常34例，疗程为3个月，结果证实洛伐他汀对继发性血脂异常与对原发性血脂异常有相同的疗效，疗程结束时，与服药前比，血清TC、LDL-C、TG水平及TC/HDL-C比值分别下降34.1、43.6、30.8及35.6(P均<0.001)；血清HDL-C水平升高5（P>0.05）。
　　另外，在1992年，曾用辛伐他汀（又名舒降之）每日10-40mg，平均每日17.9mg，治疗血脂异常29例，与此同时，用吉非贝齐每日1200mg治疗与之匹配的血脂异常29例，进行对比观察，疗程均为3个月，结果证实，与治疗前比，辛伐他汀能使血TC、LDL-C、TG及ApoB水平分别下降34.6、45.4、21.2及22.1（P均<0.001），并能使血HDL-C水平升高27.2(P<0.001)。辛伐他汀降TC及LDL-C的效力明显优于吉非贝齐，但其降TG升HDL-C的效力则不如吉非贝齐。据国外报道，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀能明显降低血清脂蛋白（a）[Lp(a)]。另外，1993年国外报道，在饮食治疗基础上，单用洛伐他汀80mg/d的随机、双盲、安慰剂对照的多中心冠状动脉造影试验，对37-67岁，血清TC水平4.92-7.64mmol/L（190-295mg/dl），经冠状动脉造影证实为冠心病的270例患者，2年治疗后的结果显示，洛伐他汀降低TC、LDL-C、TG 及ApoB分别为32、38、21及26，升HDL-C为8.5（P均<0.001）。对≥50的狭窄病变，平均狭窄直径在安慰剂组增加0.9，在洛伐他汀组降低4.1（P=0.005）。该试验结论为，在饮食治疗基础上，洛伐他汀能延缓及阴止冠状动脉病变的进展，并能提高冠状动脉病变的消退率，在严重的病变尤为明显。用HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀及普伐他汀进行类似的冠状动脉粥样硬化斑块消退试验。取得了与洛伐他汀大致相似的结果。
　　本类药能明显降低血清TC、LDL-C水平，能中等度降低血清TG水平，同时可使血清HDL-C水平轻度升高。另外，它们可使冠状动脉粥样硬化病变进展减慢，或停止进展，甚至使原有病变有一定程度的减轻，还可使新发生的冠状动脉阻塞及新的动脉粥样硬化病变明显减少。长期服药，在临床上可见诸如不稳定心绞痛及急性心肌梗塞的发生率和对PTCA及CABG需求明显减少。用本类药做的冠心病一级及二级预防试验，似乎都发现服药后非但可降低冠心病死亡率，并可降低总死亡率，但在统计学上能达到服药组的总死亡率比对照组明显减少的，目前仅有北欧辛伐他汀生存研究和LIPID研究。一种新合成的HMG-CA还原酶抑制剂-阿托伐他汀（Atorvastatin,商品名立普妥Lipitor）已经动物实验证实具有明显的调脂疗效，且毒性很低。近年来已用于临床。1995年报道，81例原发性高胆固醇血症患者，在服安慰剂及饮食治疗8周后，随机双盲接受安慰剂或每天服2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg及80mg阿托伐他汀6周。结果显示其调脂效果明显且有剂量依赖性。服最低及最高剂量阿托伐他汀6周，血浆LDL-C水平平均下降25及61。血浆总胆固醇及Apo B水平的降低也呈剂量依赖性。该项研究，未见有临床意义的副作用。Egros F等人于1996年在欧洲动脉硬化第66届会议报道了一组由305例原发性高胆固醇血症患者，用阿托伐他汀及普伐他汀进行的为期一年的双盲平行试验，其结果提示在降低血浆LDL-C、ApoB及TG水平方面的疗效，服阿托伐他汀10mg/d，明显优于服普伐他汀20mg/d。另有一些类似的研究资料提示，阿托伐他汀的调脂疗效似乎比其他已知的HMG-CoA还原酶抑制剂都强。有报道称，服阿托伐他汀80mg/d，能使血清TG水平下降50，并可使纯合子家族性高胆固血症患者血清TC水下降24，LDL-C水平降26。1997-1999年，北京阜外心血管病医院，给一例纯合子家族性高胆固醇血症患者每天服阿伐他汀20mg、40mg、60mg及80mg，结果提示，阿托伐他汀降TC有非线性量效关系，连续服阿伐他汀一年以上，血清TC水平降27.4，疗效稳定，未见副作用。
　　另一种新合成的HMG-CoA还原酶抑制剂-西伐他汀（Cerivastatin，商品名拜斯亭）已在美国英国及德国上市。临床有效剂量仅为一般他汀类常用剂量的1-3。曾与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及安慰剂进行了短期和为期2年的疗效与安全性的对比研究。口服西立伐他汀0.025-0.4mg/d在服药后3-4周达最大调脂疗效，在此剂量范围内，有明显量效关系，每增加1倍剂量，其LDL-C下降值增加6。至今，在临床试验中服用西立伐他汀者已逾2700人，其中连续服用1年以上的有2000多人，2年以上者有1215人。长期服用疗效稳定。平均降LDL-C 14.2-36.1，服0.4mg/d，有41的人LDL-C能降40以上，降TG的幅度与基线水平有关，服西立伐他汀0.4mg/d,基线血清TG水平>250mg/dl者，TG可降37。同时，血清Apo B水平也有所下降，HDL-C、Apo AI也可见增多。Lp（a）无变化。受试者服药后SGPT和SGOT升高达正常上限3倍以上者1.5，CK上升达正常上限3倍以上者<2.5，与对照的洛伐他汀和辛伐他汀相当。在为期2年的试验中，西立伐他汀组累计65-67的人；辛伐他汀组累计有70的人有副作用发生，但大多能耐受，西立伐他汀组仅有7，辛伐他汀组仅有9因副作用导致撤药。主要副作用为头痛、背痛、腹痛、心绞痛、腹胀、感冒综合征等，副作用与服西立伐他汀的剂量无关。西立伐他汀常用量0.3mg-0.8mg/d。
　　氟伐他汀、阿伐他汀及西立伐他汀的长期疗效及安全性尚待长期大系列临床研究进一步证实。
　　【剂量及用法】研究证实，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及西伐他汀的降TC疗效呈剂量依赖性。每天服洛伐他汀10、20、40及80mg，血浆LDL-C水平分别降20、28、35及38。本类药的降TC能力美伐他汀和氟伐他汀较弱，洛伐他汀与普伐他汀差不多，阿托伐他汀和辛伐他汀较强。西立伐他汀的剂量仅为其它他汀类药的1-3。常用剂量：1）洛伐他汀与普伐他汀口服20mg/d，疗效不理想时可逐渐加量，普伐他汀最大剂量80mg/d，洛伐他汀最大量为80mg/d。2）辛伐他汀常用量为`10mg/d，最大剂量为80mg/d。3）阿伐他汀常用量为10mg/d，最大剂量为80mg/d。4）氟伐他汀，商品名来适可（Lescol），常用量为20mg/d，最大量为80mg/d。5）西立伐他汀常用量为0.3mg/d，最大剂量为0.8mg/d。
　　在一天总剂量相同时，一天服2次比一天服1次更有效。若每天服1次，则于晚饭后服效果更好。本类药与其他降血脂药联用，可减少剂量提高疗效，但应慎密观察联合用药后是否会出现新的毒副作用。近来有些零散资料显示，洛伐他汀及普伐他汀每晚服10mg，辛伐他汀每晚服5mg，对血清TC水平轻至中度升高者也有较好的药效。
　　1988-1989年，日本及意大利曾试用辛伐他汀2.5mg/d及10mg/d，降血脂疗效良好。其后，新西兰对`199例血清TC水平在6.47mmol/L(250mg/dl)至≤7.76mmol/L(300mg/dl)间的原发性Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症患者，以口服辛伐他汀5mg/d与口服吉非贝齐1200mg/d进行为期6周的对比性多中心研究。结果提示，与治疗前比，在辛伐他汀组与吉非贝齐组，TC分别降低`17.8和10.5；LDL-C分别下降26.0和11.8，TG分别下降13.9和32.0，P均<0.01；两组相比，降TC及LDL-C的效力，辛伐他汀明显优于吉非贝齐（P<0.01），降TG的效力，吉非贝齐明显优于辛伐他汀（P<0.01）。服药后辛伐他汀组与吉非贝齐组HDL-C分别上升10.2及16.2，两组间未见明显差别（P>0.05）。
　　1995年阜外心血管病医院对41例血清TC水平在5.95(230mg/dl)至7.76mmol/L(300mg/dl)的原发性血脂异常患者，每人每天晚餐后给服辛伐他汀5mg，疗程为8周。结果提示，与治疗前比，服药后TC下降21.3，LDL-C下降31.3，TG下降18.4，HDL-C上升23.6。最近，北京医院对血清TC水平在≥6.47mmol/L(250mg/dl)至≤7.76mmol/L(300mg/dl)的原发性血脂异患者70例，分为两组，每组各35例，一组每人每晚服洛伐他汀10mg，另一组每人每晚服洛伐他汀20mg，疗程均为3个月。结果提示，与服药前比，服药后两组都能明显地降低血清TC、TG、LDL-C、ApoB水平及升高血清HDL-C、ApoAI水平。服药后这些指标升高的幅度,服洛伐他汀10mg/d组比服洛伐他汀20mg/d组稍小,但相当接近,两组间比,除TG外,均未见有统计学意义差别(P均>0.05)，由此看来对血清TC水平轻度升高的患者,服辛伐他汀每晚5mg或服洛伐他汀每晚10mg即可，至少可先从低剂量开始，疗效不满意时再酌情逐渐加量。
　　5）HMG-CoA还原酶抑制剂的毒副作用本类药的毒副作用理论上可分两类：一类由甲基二羟戊酸的代谢产物减少所致，另一类由本类药直接的毒性作用所引起。甲基二羟戊酸的主要终产物是胆固醇，给狗用足够大剂量时，胆固醇生成就减少。但人体在治疗剂量时未见胆固醇生成明显减少，由胆固醇形成的一些产物如肾上腺素、肾上腺皮质激素及胆酸也未见明显减少。本类药并不像贝特类药那样改变胆汁中脂质组成，从而无促进胆结石形成的副作用。甲基二羟戊酸的另一终产物是为糖蛋白合成所必需的多萜醇。人体在治疗剂量时未见糖蛋白生成不足。与线粒体电子传递有关的辅酶Q也是由甲基二羟戊酸形成的。已有报道指出，人体用洛伐他汀或美伐他汀时，未见辅酶Q10水平下降。有关甲基二羟戊酸终产物减少而致的异常，仍需进一步观察，但至今未见有何重要问题。
　　【副作用】由药物对机体的直接作用所致。临床可见约有2-3的患者服药后胃肠功能紊乱、失眠、肌肉触痛及皮疹。约有2用洛伐他汀治疗者可见肝源性转氨酶升高，停药后即可回到正常。转氨酶高者继续用药是否会导致中毒性肝炎或硬变，目前尚不了解。至今短期内单用洛伐他汀未见有症状的肝病发生。但阜外心血管病医院将洛伐他汀与环磷酰胺或雷公藤合用时，短期内曾见SGPT高达正常上限3倍以上，伴有明显的消化系症状。停药后SGPT迅即回到正常。由此，用药期间应定期监测肝功能，若有明显异常，则应及时停药。某些患者服用洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀后有肌肉触痛，一过性血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高。洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀单用时，或与红霉素、左旋甲状腺素、酮康唑、吉非贝齐、烟酸及环孢霉素等合用时，至今国内外共见发生横纹肌溶解症38例。其中，30例服洛伐他汀20-80mg/d，4例服辛伐汀10-40mg/d，4例服普伐他汀10mg/d。发生横纹肌溶解症的机制尚未阐明。这是一种严重的毒副作用，它可导致急性肾功能衰竭，危及生命。至今所见，无论是单用或是与烟酸联用，氟伐他汀引起的SGPT及CK升高，都较其他同类药要少而轻且未见有肌病发生。曾有1例因运动而使血清CK水平升高至正常上限10倍以上，在继续服氟伐他汀2周内，血清CK水平自发地转为正常。氟伐他汀的毒副作用较少，可能因它仅与细胞色素P450同功酶2C9有相互作用，而其它已知他汀类药剂多与细胞色素P450同功酶3A4有相互作用有关。少数患者服药后血浆碱性磷酸酶水平升高。未见血象及心电图有变化。每天给狗大剂量（60-180mg/kg）洛伐他汀长期服用可见白内障，人用治疗剂量洛伐他汀，详细眼科检查2-3年，未见晶体混浊发生。至今，服药后未见有致癌倾向，偶见有因服洛伐他汀引起红斑狼疮的报道。
　　到目前为止，全世界已有数百万患者服HMG-CoA还原酶抑制剂，其中连续服用HMG-CoA还原酶抑制剂2年以上者已有数万名患者，连续服本类药5年以上的患者已逾万名。Lancet 1994年11月报道的北欧辛伐他汀生存研究，对4444例有轻度至中度血清TC水升高的冠心病患者，进行了为期4.9-6.3年平均5.4年的辛伐他汀与安慰剂对照试验，治疗组2221例，服辛伐他汀每人20-40mg/d，使血清TC降28，LDL-C降38，HDL-C升8，与对照组比，治疗组冠心病死亡率减少42，总死亡率减少30，P均<0.001。虽然降低血清TC水平的最低目标定为3.0-5.2mmol/L(116-200mg/dl)，但服药组未见有创伤、自杀、肿瘤、脑血管性事件等引起的死亡增多。其他心血管病死亡在治疗组有11例，安慰剂组6例，未见有统计学意义差别。血清CK水平上升达正常上限10倍以上者，服药组有6例，安慰剂组仅1例，但服药组未见有肌痛、肌无力及持续的血清CK高水平状态。有1例女性，每天服辛伐他汀20mg后出现横纹肌溶解症，经停止服药治愈。血清SGPT升高达正常上限3倍以上者，治疗组有49例，安慰剂组有33例。另外服普伐他汀连续观察5年以的"WOS"（6595人）、"CARE"（4159人）、"LIPD"（9014人）副作用轻微，与"4S"大致相似，但未见有横纹肌溶解症。
　　看来本类药短期应用是安全的。至于长期应用，目前已有相当经验，但为慎重起见，长期服用本类药的患者，都必须定期询问有无肌肉方面的症状，同时必须定期复查血清SGPT及CK水平。服药后出现肌无力、肌痛等症状者更应积极监测血清CK及SGPT水平。当血清SGPT水平升高到上限3倍以上，或血清CK水平升高到正常上限10倍以上，都必须及时停药。另外，本类药与红霉素、左旋甲状腺素、酮康唑、吉非贝齐、烟酸、环孢霉素、环磷酰胺及雷公藤合用时应特别警惕可能引起严重的肝肾功能损害。来适可至今未见有这方面的问题，但仍应提高警惕。儿童、年轻人、孕妇、有生育可能的妇女及哺乳期妇女，暂不宜服本类药物。
　　6）、国产HMG-CoA还原酶抑制剂除氟伐他汀、普伐他汀和西立伐他汀外，洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀，国内均已生产并上市，疗效和副作用与进口产品相似。国内不同工厂生产的他汀类商品名各异。国产的洛伐他汀商品有"洛之达"、"洛特"、"罗华宁"及"洛伐他汀"；国产辛伐他汀商品名有"泽之浩"及"西之达"。国产阿伐他汀商品名为"阿乐"。另外，中药血脂康其调脂作用的主要成分为洛伐他汀。
　　3主降TC，兼降TC的药
　　（1）、烟酸及其衍生物
　　1）、烟酸（Nicotinic Acid,又名Niacin）属B族维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的调节血脂的作用。烟酸的化学结构为：
　　烟酸易从胃肠道吸收，口服后30-60分钟血药浓度达峰值，广泛分布于机体组织，半衰期约45分钟。在肝内代谢。大剂量口服时，主要代谢产物为烟尿酸（Nicotiuric Acid），N-甲基烟酰胺及2-吡啶酮衍生物。2/3以不变形式从尿排出。烟酸调节血脂的主要机制是抑制cAMP的形成，导致甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢。血中非酯化脂肪酸（NEFA）的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL及LDL也减少。另外，烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸能使血中HDL-C水平升高的机制不明。
　　烟酸调节血脂的疗效及剂量与服药前的血脂水平有关，血脂水平异常较明显，服药剂量宜大，疗效也明显。口服烟酸3-6g/d，服药后1-4日TC开始下降，5-7日LDL-C开始下降。平均下降副度：TC为10-15、LDL-C为12-20、TG为20-80，HDL-C有轻度到中度增高。经长期治疗，黄色瘤可见消退。据坚持5年以上每天服烟酸3g的报道称，平均TC下降15、TG下降26，总死亡率不低于对照组，但能使急性心肌梗塞存活者的再次心肌梗塞发生率下降29。烟酸可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的血脂异常。
　　【常用剂量】 1-2g/次，3次/d。为减少服药反应，开始服药的3-7日内，可服0.5g/次，4次/d，以后酌情渐增1-2g/次，3次/d。
　　【副作用】开始第1-2周内，服药后可见脸红、皮肤瘙痒、食欲不振、恶心、胃肠胀气、腹痛和腹泻，随着继续服药，上述副作用可逐渐减轻，以至消失。在饭后服药，用餐时少喝菜汤，服药时少饮水，都可减轻服药后潮红等副作用。潮红是由前列腺素介入而引起的，可服小剂量阿司匹林对抗之。严重的副作用是可使消化性溃疡活化，可加重溃疡病。能使糖耐量减低，从而使糖尿病加重。还能使血尿酸增多，甚至引起痛风，偶见肝功能受损，血清转氨酶及碱性磷酸酶活性增高，甚至可见胆汁郁积性黄疸。出现这些反应时应及时停药，停药后可恢复。烟酸可增强降压药的扩血管作用，甚至可引起位置性低血压。由此，伴有溃疡病、糖尿病、肝功能不全及高血压病的患者应慎用本药。孕妇及授乳期妇女均不宜服用。在服药过程中，应定期复查肝功能、血糖及尿酸等，明显异常时应及时减低剂量或停药。
　　2）阿西莫司（Acipimox）又名氧甲吡嗪、乐脂平（Olbetam）。是一种新的人工合成的烟酸衍生物。其化学结构：
　　
　　近十多年来，国外对该药的药理、临床降血脂的疗效及安全性，都作了较多的研究，国内也有临床应用的报道。
　　该药口服后吸收迅速，服后2小内血浆浓度即达高峰，半衰期为2小时。阿西莫司不与血浆蛋白结合，几乎不变地从尿中排出，主要作用于脂肪组织，抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，减少TC、VLDL及LDL的生成。并通过激活脂蛋白脂防酶，加速VLDL的降解，通过抑制肝脂肪酶而增高血浆HDL水平。由此，它的适用范围与烟酸相似。它比烟酸具有如下优点：①无初效反应，半衰期较长：②抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强，无非酯化脂肪酸的反跳现象；③能明显改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15左右，不与口服降糖药发生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代谢变化，可用于高尿酸血症患者；⑤出现肝脏转氨酶高者极少；⑥服药后有面部潮红及皮肤瘙痒症状者仅6左右，明显少于服烟酸治疗者。据国外资料，1000多例血脂异常患者，经服阿西莫司2年的结果显示，TC降25，TG降50，HDL-C升20。
　　【常用剂量】北京阜外心血管病医院，在1989-1990年对50例血脂异常患者服用阿西莫司的临床观察结果显示，饭后服阿西莫司0.25g/次，3次/d，12周后TC降9.2，TG降27.5，HDL-C升高19.2，（TC-HDL-C）/HDL-C比值降低14.9（P<0.01-0.001）。服阿西莫司后血脂改善的幅度与国外报道（Sirton CR,1981;Schwartzkoff W,1985）相似。
　　【副作用】本组服药后未见肝、肾功能受影响，也未见糖代谢有改变。阿西莫司引起的皮肤血管扩张，致使服药后偶见脸部潮红、皮肤瘙痒或胃部灼热感、上腹部不适和轻微头痛，多数在服药几天后逐渐自行减轻或消失。因此，一般不影响患者继续治疗。综上所述，阿西莫司是一种安全、有效及易耐受的血脂调节药，尤其适用于血清TG水平明显升高、HDL-C水平明显低下，TC水平轻度上升或正常的糖尿病患者。阿西莫司改善血脂的幅度与服药前血脂水平及血脂异常的类型有关。
　　3）、烟酸肌醇酯（Inositol Hexanicotinate）是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的酯。其化学结构：
　　
　　
　　
　　该药从肠道吸收后在体内缓慢代谢，逐渐水解成烟酸和肌醇，然后发挥作用。它能缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用。其降血脂的适应症与烟酸相同。
　　【常用剂量】口服，0.2g-0.6g/次，3次/d。
　　北京阜外心血管病医院，曾对烟酸肌醇酯与氯贝特（Clofibrate，又名冠心平）作过为期3个月的调脂疗效对照观察，结果对TC均未见有明显作用，但都能明显降低血清TG水平。未见有重要副作用。由于观察例数较少，其调脂作用未能下肯定结论。
　　总之，多数烟酸衍生物及其缓释剂，副作用较轻，但其调脂作用也不如烟酸强。
　　（2）、贝特类（Fibrates）
　　1）、氯贝特（Clofibrate）又名氯贝丁酯、安妥明、冠心平、CPIB及Atromid-S。是这类药中应用最早的一种。其化学结构：
　　
　　该药1962年已用于临床，早年应用甚广。
　　多年来，世界各国对氯贝特的大量应用，已取得不少经验。世界卫生组织用双盲法大规模长期试验结果证实，氯贝特不但能降低TG，而且能降TC，能明显降低冠心病的发病率及死亡率。但它能使服药者胆结石的发病率明显增高，还能使非冠心病的，诸如胆结石、肿瘤及其他各种各样病因的死亡率明显增高，从而使服药组比对照组有更高的死亡率。由此，氯贝特实际上已被淘汰。
　　近几年来发现氯贝特的一些衍生物，能保持其调脂等优点，而发生胆结石等副作用明显减少。这些衍生物调节血脂的能力和剂量差别较大。常用的氯贝特衍生物制剂的特点分述如下。
　　2）、非诺贝特（Feofibrate）
　　又名力平脂（Lipanthyl）。非诺贝特于1975年已有临床试验报告，至今应用甚广。其化学结构：
　　
　　
　　
　　本药口服后胃肠吸收迅速，体内分布符合二室模型。服药后4-7小时血药浓度达峰值，α相半衰期为4.9小时，β相半衰期为26.6小时。体内迅速被组织和血浆酶分解，形成与蛋白结合的游离酸，仅10为不变形式。24小时内排出80。约90的代谢产物由尿排出，小部分随粪排出。
　　【常用剂量】 0.1g/次，3次/d。据国外大系列长期临床试验结果表明，TG可降50-60，TC降19.6-24.7，LDL-C降26，VLDL-C降63。非诺贝特除能调节血脂外还可使血尿酸含量减少，使纤维蛋白原含量降低，增加抗凝剂效力。服药后仅有口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹，个别病例可见转氨酶及尿素氮或肌酢升高，停药后迅速回到正常。
　　【适应症】适用于除I型高脂蛋白血症及纯合子家族性高胆固醇血症以外的任何类型血脂异常。实际上，该药对高甘油三酯血症及对以TG增高为主的混合型血脂异常更有效。肝肾功能不良者、孕妇、授乳期妇女及有生育可能的妇女忌用。同时服用抗凝药者，应注意抗凝药剂量的调整。北京阜外心血管病医院曾对非诺贝特（54例）与益多酯（52例）的血脂调节作用进行过为期12周的疗效观察，结果证实，与治疗前比，服非诺贝特后能使血清TC、LDL-C、TG水平及TC/HDL-C比值分别下降20.3、13.8、53.1及28.7，能使血清HDL-C水平上升27.8（P<0.01-0.001）。非诺贝特和益多酯均有明显降低血清TC、TG 和升高HDL-C水平的作用，但它们降TG的作用更为明显。就对调节血脂的幅度来讲，非诺贝特比益多酯为大，但在统计学上未见有意义差别。
　　近年来，在非诺贝特调脂作用机制方面的研究，取得了较多进展。现已发现非诺贝特通过激活属于类固醇激素受体一类的核受体如过氧化物酶体激活型增殖体受体（peroxisome proliferator-activated receptor PPAR），通过基因调控，能增加血中Apo AI、Apo AII、脂蛋白脂酶（LPL）及HDL的浓度，能减少血中ApoCⅢ的浓度，导致血中乳糜微粒及VLDL的加速降解，减低血中TG水下，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平，有利于防止动脉粥样硬化病变的发生与发展。另外，法国利博福尼制药公司改进了剂型，使之更易吸收并更好地维持血中药物水平。新型制剂商品为力平脂200M，每粒胶囊含微粒化非诺贝特200mg，常用量每晚服1粒（200mg）。据国外及阜外心血管病医院为期2-6个月的临床观察，TG降20.5-53.7，TC降19.8-24.3，LDL-C降24.4-28.1，HDL-C升15.2-37.9，纤维蛋白原降7.5-19.6。微粒化非诺贝特，吸收好，服用方便，副作用小而易耐受，但有1-2的服药者有一过性肝、肾功能不正常，停药能迅速恢复。由此，对服药者仍应常规监测肝、肾功能。
　　[副作用] 常见有口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹，个别病例可见转氨酶、血尿素氮或肌酐升高。偶见性功能减退。停药后，均可迅速回到正常。长期服用非诺贝特，应定期监测SGPT、CK、BUN及Cr，若有明显异常，应及时减低剂量或停药。
　　据国内报道，国产非诺贝特与从法国进口的非诺贝特（力平脂）的对照临床观察证实，其调节血脂的疗效与副作用是相似的。但国产非诺贝特的价格要比进口的使宜很多。
　　长期服用非诺贝特，应定期进行肝、肾功能检查，若有明显异常，应及时减低剂量或停药。
　　3）、益多酯（Etofylline Clofibrate）该药又名特调脂（Doulip）、洛尼特、羟乙基茶碱安妥明。益多酯的化学结构为：
　　该药口服后易从胃肠吸收，在体内被水解成氯苯氧异丁酸（CPIB）和羟乙基茶碱。口服后前者4小时，后者6小时血药浓度分别达峰值。半衰期前者为12小时，后者为4小时，代谢产物经尿排出，8小时内约排出理论量的10。经研究，益多酯对肝脏的毒性明显低于氯贝特及非诺贝特。
　　益多酯调节血脂的机制至今尚未阐明。它是由羟乙基茶碱和CPIB缩合而成，口服吸收后迅速水解成羟乙基茶碱及CPIB，但用与益多酯等量的羟乙基茶碱与CPIB机械混和，口服后降血脂作用远不如益多酯。这说明益多酯调节血脂的机制可能与氯贝特（CPIB）不尽相同。可能与CPIB结合的羟乙基茶碱，在体内水解后，在调节血脂方面，与CPIB能起协同作用，并减轻其毒副作用。
　　[常用剂量] 0.25g/次，2-3次/d。其调节血脂水平的幅度大小，与血脂异常不同的类型有关。一般能使TC降18.6-25，TG降27.6-35，LDL-C降29，HDL-C升26-42。
　　 [主要适应症] 与非诺贝特相同。
　　 [副作用] 明显小于氯贝特。常见副作用为轻度消化系症状、皮肤痒、白细胞减少，一过性转氨酶活性升高、BUN及血尿酸水平升高。益多酯还能增强抗凝血药的作用。由此，长期服用时，应定期监测肝、肾功能，复查白细胞计数，并注意调整抗凝血药的用量。有人主张溃疡及肝肾功能不全者慎用此药。
　　阜外心血管病医院于1993年曾对益多酯治疗血脂异常进行了为期12周的临床观察，52例血脂异常患者，服益多酯12周后，比服药前血清TC、TG、LDL-C及TC/HDL-C比值分别下降13.8、14.5、32.1及16.6，血清HDL-C水平上升16.0（P<0.05-0.001）。少数患者服药后可见一过性轻度SGPT升高，偶见轻度消化道症状，均能耐受，无需停药。
　　4）、苯扎贝特（Bezafibrate）
　　该药又名必降脂。其化学结构为：
　　
　　该药口服后从胃肠道吸收迅速而完全。健康人单剂300mg服后约2小时，血浆药物浓度达高峰。在血中的药物，95与蛋白质结合。口服300mg后，24小时内94的药物由肾脏排出，其中以药物的原形排入尿中的占40以上。药物半衰期约2小时。肾功能不全者应注意调整剂量，以防积蓄中毒。苯扎贝特能有效地降低正常及血脂异常动物和人的血清TC、TG水平，并可提高血清HDL-C水平。其降低血清TG水平主要是基于通过脂蛋白脂酶，少量通过肝脂酶的作用，增强VLDL的分解代谢，但尚不知道这些酶的激活是一种直接作用，还是由于药物引起各种脂蛋白中的蛋白构成变化所致。有报道提出，苯扎贝特可使Apo CⅡ增多，Apo CⅡ可激活脂蛋白脂酶。苯扎贝特对能抑制脂蛋白脂酶的Apo CⅢ无影响。
　　在动物及人体均已证实，苯扎贝特对胆固醇生物合成早期的限速酶-HMG-CoA还原酶，以及对能促进细胞内游离胆固醇酯化成胆固醇酯的酶-乙酰CoA胆固醇酰基移换酶（ACAT）均有抑制作用。另外，它还能增加Ⅱ型高脂蛋白血患者LDL受体的活性，从而使Ⅱ型高脂蛋白血症患者血清LDL-C水平明显下降。
　　曾有报道称，苯扎贝特能增加血中Apo AI及Apo AⅡ浓度，从而使血中HDL增多，并可使血清Lp（a）水平降低。另外，血脂异常患者服苯扎贝特后，可见血小扳聚集功能受抑制，抗凝血的作用增强，纤维蛋白原含量及血浆粘度降低，纤溶活性增强。另外伴有糖尿病的患者服药后可见空腹血糖浓度降低。这些，均有助于防止动脉粥样硬化的发生与发展。
　　[常用剂量] 口服，0.2g/次，3次/d。该药调节血脂的能力比氯贝特强。服药后，TC降10-30，TC降20-60，HDL-C升10-30，LDL-C在Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症患者中，降17-28。在Ⅳ型高脂蛋白血症患者中，LDL-C非但无变化，甚至可见上升，这可能与VLDL加速分解代谢有关。另外服药后可见血清L（a）浓度明显下降，并可见血浆纤维蛋白原及与纤维蛋白相关的其他因子水平下降20-30。
　　[适应症] 与非诺贝特相同。
　　近来对一种苯扎贝特的缓释片(Bezalip Retard)取得了较多的临床经验，Bezalip Retard每片含苯扎贝特0．4g，每晚服l片即可。这种剂量与用法，临床上已应用多年，1991年Bimmermann A等的研究可作为这类工作的代表。他们给70例Ⅱa、Ⅱb及Ⅳ型原发性血脂异常患者，先按美国心脏协会第l期低脂饮食6周，继以服安慰剂6周，其后每人每晚服Bezalip Retard o．4g，连服42周。结果显示，与服安慰剂6周时比，服药后能使Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症患者的血清TC水平，分别下降12％及18％，血清LDL-C水平，分别下降15％及17％，血清TG水平，分别下降12％及42％，血清HDL-C水平，分别上升11％及23％；Ⅳ型高脂蛋白血症患者，服药后能使血清TG水平下降27％，血清HDL-C水平上升25％，血清TC及LDL-C水平略有上升。看来，每晚服Bezalip Retard 0．4g，对降低血清TC、TG 及升高HDL-C水平虽已达到统计学意义的有效性，但其升或降的幅度，不如服必降脂每次 0．2g，日服3次的大。另一特点是服Bezalip Retard 0．4g／晚，疗程6及12周，能使血清Lp(a)水平分别下降7．7％及17．1％，但均末达统计学意义(P＞0．05)，服药后18、24、30、36及42周，血清Lp(a)水平分别下降24．0％、33．3％、27．0％及36．3％(P＜0.05-0.001)。结果说明，长期服用Bezalip Retard能使血清Lp(a)水平明显下降，且不受年龄、性别及高脂蛋白血症类型不同的影响。另外，其结果还显示，血清Lp(a)水平＞0．3g/L时，BezaliP Retard降Lp(a)的作用更明显。
　　大鼠服用苯扎贝持后可见肝肿大，过氧化物酶、某些线粒体酶、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶均可见活性增强。但服用苯扎贝持的人及其他种族动物末见肝肿大及这些酶的活性增强。服药后，胆汁中的胆固醇浓度增高，有增加胆结石的危险。短期服药者中，偶见胆结石症，长期服药者中，胆结石症也并不多见。
　　[副作用] 常见食欲不振、恶心和胃部不适等胃肠道症状，通常为时短暂，不需停药。另外，可见皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、头晕、失眠、性欲减退。这些反应都很轻，多见于服药之初的几个月之内，继续服药可自行消失。个别症状明显者应减低剂量或停药。偶见伴有血清CK活性增高的肌炎样肌痛、肌肉抽搐，也有诊断为药物性横纹肌溶解症者；这些，均应及时停药。肾功能不全本身，容易引起药物过量；苯扎贝特也可能加重肾功能不全。由此，肾功能不全者慎用此药，剂量宜小。有人推荐，肌酐清除率在40-60m1／min，每天服苯扎贝特400mg，若肌酐清除串在15-40ml／min，则每天或隔天服苯扎贝特200mg，需肾透析者，每3天服苯扎贝特200mg。除脂肪肝外的肝、胆疾患者、妊娠及授乳期妇女、儿童均不宜服用本药。同时服用双香豆素类抗凝剂者，应减少服用抗凝剂约30％。苯扎贝特引起的副作用，在停药后均能迅速消失。长期服用时，应定期复查肝、肾功能及CK活性，有明显异常时，应及时减低服药剂量或停药。
　　5）吉非贝齐(Gemfibrozil)
　　该药又名诺衡(Lopid)、湘江诺衡、康利脂、洁脂(Gemnpid)。吉非贝齐的化学结构为：
　　
　　该药口服从胃肠道吸收迅速且完全。口服后l一2小时，血药浓度达高峰。吸收后进入肝肠循环。血浆内半衰期为1．5小时。口服剂量的50％，于24小时内主要与葡萄糖醛酸结合，其后由肾排出，少量随粪便排出。
　　吉非贝齐调节血脂的机制，至今尚未完全阐明。有资料提示，它通过激活脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL和TG的降解，另外，它能抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，从而减少VLDL及TG的合成。最终使血清TG与TC水平下降。其升HDL-C的作用机制不明。吉非贝齐的血脂调节作用，已经国际合作的，由4000多例大系列5年以上双盲安慰剂对照试验所证实。吉非贝齐能明显地降TC、TG及HDL-C，并能明显地降低冠心病的发病率及死亡率。5年中，服药组比对照组的冠心病发病率减少34％，服药后的3-5年,服药组比对照组冠心病发病率减少50％。由于服药组中死于自杀、暴力及车祸的较多，两组间的总死亡率末见明显差别。服药组末见胆结石及癌瘤病人的增加。吉非贝齐的主要副作用为轻度消化道症状，个别病例可见转氨酶升高；停药后即回到正常。
　　北京阜外心血管医院曾观察过65例血脂异常患者每日服900 mg及1200 mg不同剂量吉非贝齐长达一年的疗效，并与25例不服药的高脂血症患者作了对比，结果证实，服吉非贝齐900mg／d组能达到服吉非贝齐1200mg／d组同样确切的降TC及TG的疗效；其升HDL- C的自身对照疗效显著，但与末服药组比，未见有统计学意义的差别。该院另一项研究发现，吉非贝齐能使6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGFlα)及血浆纤维蛋白自然溶解活性(FA)明显上升，而血栓素B2(TXB2)及血浆纤维蛋白原(Fg)明显下降；对照组均无此变化。另外，该项研究还发现，吉非贝齐能使高脂血症患者升高的丙二醛(LPO)随着血脂的调整而下降。该院所见吉非贝齐的主要副作用为轻度胃肠道症状，少数患者，尤其是既往有肝病史者，可见一过性SGPT升高。
　　[常用剂量] 0．6g／次，2次／d，或上午服0．6g，下午服0．3g。服药后3-4周，能明显见效。一般可使TG下降40％一60％，TC下降10％一20％，HDL-C升高10％一20％o
　　[适应症] 与非诺贝特相同。
　　[副作用] 服药后，恶心、烧心、呕吐、食欲不振、腹痛和腹泻等消化系症状的发生率约5％，偶见嗜酸性细胞减少、皮肤红斑、皮疹、肌肉疼痛、视力模糊及轻度贫血。胆结石发生率仅1％一1．5％。另外，可见一过性转氨酶及CK活性增高。因吉非贝齐有增强抗凝剂药效及升高血糖的作用，服药时应注意调整抗凝药及降血糖药的剂量。长期服用吉非贝齐，应定期复查肝、肾功能及CK，如有明显异常，应及时减低服药剂量或停药。
　　3）、泛硫乙胺(Pantethine)
　　泛琉乙胺又名潘特生，它的分子结构是CoA的组成成分。其化学结构为：
　　动物实验证实，它能促进血脂的正常代谢，改善脂肪肝及酒精中毒性肝损害，能抑制过氧化脂质的形成及血小板聚集，还能防止胆固醇在血管壁沉积。经国内外多年临床应用证实，口服0．2g／次， 3次／d， TC降5．2％一15．2％， TG降23．6％一31．7％，HDL-C升l0．0％一20．5％。北京阜外心血管病医院曾用自身对照及双盲随机安慰剂对照法，对泛硫乙胺调节血脂的作用进行临床评价。结果显示，泛琉乙胺降TC、TG及升HDL-C的幅度与国外文献报道相近，肯定了泛琉乙胺能有意义地降低血清TC及TG水平，而虽然自身对照显示服药后血清HDL-C水平有明显上升，但安慰剂也有同样变化。由此，泛琉乙胺对HDL-C的意义，尚待进一步明确。
　　在日本及国内都有资料声称泛琉乙胺有较强的升高血清HDL-C水平的作用，并认为这是泛琉乙胺的另一个特点。为进一步阐明这一作用，阜外心血管病医院于1994年9月至1995年8月，对血脂代谢异常患者经饮食宣教2-4周后复查血脂，其血清HDL-C水平男性＜0．9lmmol／L(35mg／dl)，女性<1.16mmol／L(45mg／d1)的患者共94例，其中伴有血清TC水平＞5．95mmol/L(230mg／L)的患者24例，血清TG水平≥2．03mmol/L(180mg／L)至＜12．93mmol／L(500mg／L)的患者64例，冠心病稳定性心绞痛患者32例，陈旧性心肌梗塞患者3l例，高血压病患者30例，已控制的非胰岛素依赖型糖尿病患者3例。这些病例都除外了与血脂代谢有关的其他疾患，在试验前4周内均未服用过其他调脂药物。94例受试患者，按血清HDL-C水平分层随机分成2组，服药组每人每次服泛琉乙胺0．4g，日服3次，对照组每人每次服安慰剂0．4g，日服3次，安慰剂与泛琉乙胺的颜色、形状与大小完全一致，疗程均为12周。服药后每4周复查TC、TG及HDL-C各1次。整个试验，严格按双盲随机安慰剂对照法进行。结果显示，血清HDL-C水平，与服药前比，服泛琉乙胺后上升6．3％(P<0.01)，服安慰剂后下降6．3％(P<0.001)，两组相比，血清HDL-C水平泛硫乙胺组比安慰剂组升高12.6％(P＜0.001)，提示服泛琉乙胺0．4g／次，3次／d，能明显升高血清HDL-C水平。
　　总的看来，泛琉乙胺调节血脂的能力是中等度的，与阿西莫司(乐脂平)及益多酯(特调脂)调节血脂的幅度相近似。泛硫乙胺突出优点是副作用少而轻，对肝肾功能末见有害作用，且停药后1个月，仍能保持明显的调节血脂的效果。
　　4、降TG的药
　　海鱼油-Omega-3(ω-3)脂肪酸
　　ω-3脂肪酸是指最后一个双键离甲基末端有3个碳原子。ω-3脂肪酸主要为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(HDA)。以海鱼油中含量最为丰富，其中包括海鱼肉中的油，含大量EPA及DHA。海鱼油调节血脂的机制尚不十分明了。它可能抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。大量食鱼的爱斯基摩人及北极居民，冠心病发病率很低。
　　[常用剂量] 海鱼油制剂通常服5一10g／次，2次／d，可有效地降低VLDL及LDL，从而使TC降低12％，TG降低40％，TC／HDL-C比值降低17％，HDL-C升高5％。服用EPA或DHA，或进食一定量的海鱼油或海鱼肉，可能是防治冠心病的一条新途径。但应意这种高度不饱和的ω-3脂肪酸极易氧化成致动脉粥样硬化的有害物质。一般都应在海鱼油中加入少量的抗氧化剂。
　　国外的鱼油制剂品种较多，日本有13种，美国有17种，西德有23种。这些鱼油制剂可分为天然鱼油型、酯型及游离脂肪酸型3种剂型。美国食品药物管理局(FDA)通过大量实验研究证实，不同剂型的鱼油制剂中脂肪酸的ω-3含量是不同的，酯型制剂含28％，天然鱼油制剂含57％，游离脂肪酸制剂含98％。国内已生产出售多种浓缩鱼油制剂，但正式能作为药品用于临床的，主要有如下3种。
　　1）、多烯康胶丸：临床应用较早较多的一种叫多烯康胶丸，是酯型制剂，其中加入了少量的维生素E，以防氧化。 [常用剂量] 口服，1．8g／次，3次／d。经临床试验证实，多烯康胶丸降TC的总有效率为68．8％，降TG的总有效率为86．5％，升HDL-C也有一定作用。
　　2）、脉乐康：近年来北京百慧生化制药厂用深海鱼油精制提纯的鱼油制剂，商品名脉乐康，它比多烯康的纯度高，含EPA及DHA＞65％，制剂有每粒0．15g及0．45g 2种。
　　[常用剂量] 口服，0．45g-0．9g／次，3次／d。 3）、鱼油烯康：国内温岭市制药厂、大连奥森制药厂及厦门鱼肝油厂都生产深海天然鱼油制剂，商品名都为鱼油烯康，制剂规格、纯度、用法与剂量也都相同，每粒0．25g，含EPA及DHA67．5mg以上。