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心力衰竭
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心力衰竭406474527
中国医学科学院 协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 胡宝琏 一、 概况 心力衰竭是一个世界健康的问题，亚洲也不例外。一旦病人有症状和体征这就很严重，一年内的死亡率高达10－20％以上。1/3病人在2年内死亡。这样的死亡率甚至于高于某些恶性肿瘤。 心力衰竭是一个各种病因的心脏的严重损伤的结果，是不能满足机体代谢需要的，只能提高心室的充盈压束维持循环的一种综合征。是由最初心肌损害及应力随时间自然演变的一个结果。以往认为心力衰竭是一种血液动力学的改变，30－40年以前用的洋地黄和利尿剂治疗，患病率和死亡率均很高。现在已从血液动力学角度治疗转化为长期神经体液综合调控生物学模式的治疗。 在治疗充血性心力衰竭方面，特别是应用血管紧张素转换酶抑制剂以来取得了进展，但充血性心力衰竭的患病率和致残率在过去的20年里并无太大改变。HeFⅠ和HeFⅡ研究转换酶抑制剂使心衰病人寿命延长18个月，但5年时几乎50％病人死亡。在21世纪若从分子生物学的方法进一步剖析并掌握心力衰竭的调控机制，就有可能出现新的心力衰竭预防和治疗方法。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 心力衰竭 中国医学科学院 协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 胡宝琏 二．心力衰竭的病理 (心力衰竭的发病机制是复杂的，其基础病理生理是心室重塑) 以下先介绍二个名词。 心室重塑──心肌细胞、细胞外基质的变化而致心室腔扩大、室壁肥厚和心室腔几何形状的改变以及功能的异常。 凋亡──各种原因下细胞体积减小，密度增加，细胞表面皱缩起泡，胞浆细胞器紧贴，内质网扩张，染色质在核膜下凝缩，很快波及细胞核大部分区域。细胞表面发生改变，被邻近吞噬细胞识别、结合和吞噬。凋亡可以在数小时内使细胞消失，且不伴发炎症反应。凋亡是一个遗传性程序性过程。遗传的程序性细胞死亡的调节紊乱。如果我们能早期、准确了解心功能降低初期细胞凋亡的依据和现象，藉此作为心力衰竭防治的措施的实施指标。 （一） 心肌细胞的改变 1、 心肌细胞丧失（细胞坏死与凋亡），致心肌细胞数量减少。 2、 心肌细胞适应性不良性肥大。人心肌细胞出生后即不能分裂，蛋白质合成速度亦很慢。当心脏超负荷，很多新合成的蛋白转为胚胎型异构蛋白，以加速蛋白合成速度。以胚胎型异构蛋白来加速蛋白合成，而这种胚胎表型是不能进入细胞周期，这成为一种不良性心肌肥厚，心肌细胞易发生凋亡，并且寿命不长、功能不全。 3、 线粒体损伤、功能异常及能量代谢和利用障碍。当活性氧所致氧化应激，细胞内Ca2+超载，毒素或缺血、缺氧等病理因素，导致线粒体DNA的缺失，线粒体电子传递和能量代谢受损或活性氧离子、细胞的过氧化还原使线粒体膜渗透性转换，释放凋亡蛋白，激活凋亡的诱导因子均可导致细胞凋亡和死亡。 `4、 细胞形态改变，由正常细胞的椭圆柱状，横径为短径（W）的两倍，一般横径／短径（L／W）为140um/18um =7左右，而当缺血改变时，细胞L/W＝11，当心胞膜肥大，横径增加而致心室肥厚，当短径增加时而致心室扩张，前者心肌松弛减慢，等容舒张期延长，充盈期缩短导致舒张功能不全；后者使收缩功能减退，收缩速度减慢，室腔扩大，舒张末期容量增加，心排血指数下降。 （二） 心肌细胞外基质的改变 主要是胶原沉积和纤维化。基质纤维化时不伴心肌细胞坏死称反应性纤维化；心肌细胞坏死而纤维组织取代时称修补性纤维化。心肌基质纤维化的后果：1、心肌舒张期僵硬度增加，促使舒张性心衰；2、心肌电传导的各向导性增加，使冲动传导不均一，不连续，诱发心律扮演失常和猝死。 （三） 缺血区心肌细胞、间质和肌束之间的改变 心肌细胞间质主要成分是胶原蛋白，其中Ⅰ型胶原蛋白占80％，Ⅲ型占15％，其他占5％。间质起着心肌细胞支架和保证心肌细胞舒缩同步协调作用。由于胶原蛋白过量堆积，心室硬度、胶原分布排列程度均由胶原蛋白变化而变化。急性缺血时，心肌可能不出现明显的不可逆改变，而是细胞间或细胞群之间的胶原网络的溶解。而在扩张型心肌病发现胶原网络结构缺陷和破坏，而致心肌纤维之间失去固定的连接作用，心肌纤维滑脱、错位和重新排列。胶原紧紧包围心肌，使心肌细胞力的产生传递严重损害，心肌收缩功能减弱和博出量减少。 目前证明，调控心肌细胞和其胶原间质是两个不同的独立机制。在消除压力负荷后，心肌肥大和胶原增生的逆转是可能的，而心肌细胞肥大的逆转较胶原增生容易，故为防治心衰的研究指出方向。 （四） 心肌细胞凋亡 在心肌重塑同时有心肌凋亡。如缺血和缺血后再灌注、心肌梗塞、心脏瓣膜手术后，心室起博、机械牵张等，均存在DNA碎裂证据和凋亡特征性DNA阶梯状图谱。原癌因子在慢性心衰体内，心肌梗塞和再灌注心肌内含量增高。 不少凋亡相关基因，大致可分为表达基因、促进细胞凋亡基因和抑制细胞凋亡基因。如Fas与Fas配体结合后活化酪蛋白激酶引起酪氨酸磷酸化，使细胞Ca2+内流，Ca2+增加DNA降解，细胞凋亡。 以上心衰的病理，认为心肌细胞的重塑和凋亡在心衰病程中占有重要地位。重塑与凋亡和机体相互影响作用，互为因果，直至衰竭。因此研究病理生理改变以期阻断刺激心肌和间质细胞重塑和凋亡信号，以便获得更有效的治疗手段。虽然观察到的心肌细胞中凋亡细胞的比例较低，如自发性高血压鼠发生心力衰竭时，凋亡细胞核占心肌细胞核总量的0.04％，由于整个凋亡过程发生迅速，几分钟至几小时得以完成，其造成的后果令人担忧。假定整个凋亡过程需6小时，且凋亡仅发生在心肌细胞，那么一天内将有0.16％的心肌细胞发生凋亡，10个月后将有50％的心肌细胞丧失。显而易见，细胞凋亡和心肌重塑在充血性心力衰竭的发生、发展过程中起重要作用。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 心力衰竭 中国医学科学院 协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 胡宝琏 三、 心力衰竭的发病机制 （一） 心肌收缩功能改变和细胞的丢失 1、 心肌能量不足 心肌收缩过程实际上能量生成、供应储存和利用三个阶段。当心肌急性缺血时磷酸肌酸可以随着缺血时间延长而三磷酸腺苷（ATP）下降。如缺血15和40分钟后ATP可分别下降，35％和90％。又可因缺血缺氧，无氧代谢细胞的酸碱度（PH）改变。当PH值降低ATP含量仅较正常降低10％～20％时，心肌的收缩也会明显减弱。 2、 能量储存和需要增加 一般能量储存不会改变太多，但大多数心衰时由于心脏过度负荷，室壁应力增加，心率增快，而致心肌需要能量增加。再加之心肌肥厚、心肌毛细血管密度减少，线粒体减少，认为有能量饥渴状态。 3、 能量利用障碍 有的心衰病人由心肌代偿期，不存在上述二个原因，有可能肌球蛋白ATP酶活性降低，ATP水解减弱，以致使心肌收缩时不能提供足够的能量。 4、细胞的丢失 心肌细胞的丢失的主要原因是心肌缺血、心肌炎和心肌病等所致细胞坏死和细胞凋亡，这与发生的速度、心肌丢失的量和方式等因素有关。当丢失超过8左室顺应性降低，大于20％可出现心力衰竭；超过40％，心功能完全丢失去恢复能力。 5．心肌细胞兴奋－收缩偶联障碍 1.1 肌浆网调控细胞Ca2+的功能不力：心肌受损时肌浆网上的特殊蛋白编码的基因表达受损。 钙泵mRNA表达减弱。释放Ca2+的Ryanodine受体数目减少、如果有细胞中毒时，肌 浆网和钙结合牢固，使Ca2+ 释放困难、当同时有Ca2+ 通过的受体操纵性的钙通道受阻等， 不能使胞质Ca2+ 的浓度不能达到Ca2+10－7 10－5 mol/L 使肌浆网难以有效地调控细胞Ca2+， 使心肌的兴奋－收缩偶联障碍。 1.2 肌钙蛋白结合Ca2+的功能异常 当调节蛋白功能缺陷、心肌缺血缺氧而致酸中毒， 氢离子增多，取代钙蛋白相结合、还有可能是因为肌钙蛋白与Ca2+反应降低等引起收缩功能 障碍。 （二） 神经内分泌活性改变 引起神经内分泌活性因子变化共有18种以上。如去甲基肾上腺素、肾上腺素、肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、精氨酸血管加压素（ATP）、神经肽y、血管加压肽、前列腺素、心钠素、内皮素、内腓肽、钙基因相关肽、生长激素、C和tisol、肿瘤坏死因素、神经激肽A和P物质等。其中心钠素等对对心衰的进展有延缓和减轻的作用，如对反射性交感神经兴奋有抑制作用，但总的外周血管阻力极有所增加。其余的内分泌激素在心衰的进程中均起到加重心衰的作用。神经内分泌作用是保持机体内在环境稳定的重要机制，无论是外界应激还是机体内部改变（如血压下降或体液容量不足），通过主动脉弓或颈动脉窦处的压力感受器，经舌咽神经或迷走神经传入到脑干血管运动中枢，调节传出交感和副交感神经活力，维持正常的循环系统功能。 1、 交感神经系统活性的改变 交感神经兴奋性增强是心脏病变为适应而出现一种机制。在正常时副交感神经为主，而心衰时交感神经兴奋性增强。通过心肺和大血管的压力感受器的信号经过植物神经来节心血管的功能。在交感神经方面有以下的变化。SOLVD临床试验的一项亚组分析指出，在症状发生前，去甲基肾上腺素(NE)、肾上腺素、儿茶酚胺均增高。当病情恶化时NE的衰竭、NE下降。NE的增加结果心脏表现为收缩力增加，心脏作功增强。血管收缩、心脏后负荷增大，心率也快，促进心肌肥厚。心功能失代偿时血液动力学异常，患者的NE含量降低，可能心肌不能正常摄取NE，另一方面交感神经张力持续及过度增高可引起b受体下调，使b受体、cAMP浓度降低，可以激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)，肾素及血管紧张素(ANG)Ⅱ水平升高，大量儿茶酚胺可直接导致心肌致死。NE的增加刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化。交感神经兴奋还可使心肌发生加速型的心律失常，使心肌内钙负荷增加而削弱心肌的舒张功能。 交感神经活动NE、肾上腺素与β1、β2和a受体相关联。细胞膜表面以β1受体为主，β1、β2受体分布比例为77％；23％。在心衰后β1受体密度下调，这是由于心衰时以NE分泌为主。而NE与β1亲和力10倍于β2受体。因此引起选择性的β1受体密度下调，使NE和儿茶酚胺钝化，而心肌收缩力下降。心肌β2受体与血淋巴细胞膜上，β2受体的密度受循环中儿茶酚胺水平调节，此可反映心脏实体组织中受体数量，这样可以测定β2受体密度以便指导治疗。交感神经激活是心衰和心功能不全的适应机制之一。另外一个特点就是在心衰症状之前血浆儿茶酚胺就代偿性增高，交感神经纤维冲动增加，这里提示在各种心脏严重损害前就有内分泌激素的改变，所以，在有症状时就要开始针对交感神经和RAAS系统的治疗。 慢性充血性心力衰竭时交感神经长期兴奋的不良后果：长期交感神经过度兴奋，可引起下述变化： (1)去甲肾上腺素、肾上腺素、儿茶酚胺的变化。儿茶酚胺通过刺激ɑ受体引起周围小动脉收缩和循环阻力增加，从而使心脏后负荷增高；周围小静脉收缩可增加回心血量，增加心脏前负荷。心脏前、后负荷增加时，可激活心脏自身肾素血管紧张素系统，促使心脏重塑，即心室肥厚和心室扩大。由于心肌实质细胞内异常的基因表达，使胎儿异构蛋白大量合成，体积增大，从而引起心肌细胞最大缩短速度减慢，心肌收缩力减弱。此外，儿茶酚胺也可促进血管加压素、内皮素、心钠素等激素的分泌。（2）心肌需氧量增加，对已有肥厚的心肌氧的需要量增加，加之儿茶酚胺代谢产物所形成的氧自由基，均可促进心肌细胞损伤和死亡。（3）去甲肾上腺素刺激心肌细胞的生长，促进氧化过程，可引起心肌细胞的凋亡；（4）高浓度的儿茶酚胺也可引起细胞内钙超负荷，致心肌舒张功能受损。（5）长期交感神经过度兴奋，可使血管紧张素（AngⅡ）及醛固酮分泌增多，后者可刺激成纤维细胞增生，致心肌纤维化。（6）心律失常。过多的儿茶酚胺使心肌自律性增强，通过触发活动与折返机制而诱发心律失常。 2、 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS） 心衰时RAAS的改变受（1）肾血流灌注的降低使肾脏入球小动脉牵张性刺激减弱，由肾小球旁器细胞分泌肾素。（2）限制钠和利尿的结果，致使远曲肾小管致密细胞的钠下降，刺激小球旁细胞分泌释放肾素。（3）交感神经兴奋，儿茶酚胺上升，刺激小球旁器细胞的β肾上腺受体促使肾素分泌。肾素使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ，后者又在血管紧张素转换酶的作用下转为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ刺激醛固酮的分泌。 由于RAAS的激活－心肌收缩增加，钠水潴留，使AngⅡ增加，血压增高，增加细胞外基质和胶元，使心脏顺应性下降，由于利尿能使RAAS的活性更增加，RAAS的激活在心衰症状之前，血浆儿茶酚胺水平代偿性增高及交感神经纤维冲动显著增加，发生激活。对心力衰竭三种不同阶段RAAS活性测定，在心肌受损－代偿－失代偿发现RAAS活性，分别为循环中升高－组织中升高－循环中和组织中均升高，这点非常重要，对心肌损伤等各种心脏病时只要有心功能不全，就必要用对RAS系统有影响的药物，要早用。 3、 内皮素与心力衰竭的关系 内皮素（ET）是目前已知最强烈血管收缩因子，不但直接刺激或激活多种激素和细胞因子，也是诱发和加重心力衰竭进程起着重要作用。 （1） 内皮素（ET）和内皮素受体（ET－1，ET－2，ET－3三种异构体）的致心力衰竭作用。 ET通过Ca2+通道开放和磷脂酶（PLC）激活产生三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DG）。IP3促使细胞内Ca2+池释放Ca2+，同时引起细胞膜受体操纵Ca2+通道开放使钙内流。NE诱导心肌肥大发现ET1，mRNA表达升高，被认为ET1升高为心衰晚期的指标。心衰时ET水平可增高2~5倍。ET促进血管加压素和醛固酮的分泌，而增加心脏的前、后负荷，增加心衰。有研究，ET可能参加自分泌和旁分泌：①ET直接对心肌细胞有毒，促进心衰；②ET1使其丝裂原作用促使心肌细胞发生适应性肥大－心室重构；③ET1长期刺激而致，增加心肌能量耗尽；④ET1可使心律失常。 (2) 研究ET对心力衰竭的影响，寻找治疗方法。抗内皮素受体剂－对心肌直接作用；Bosentan使NE下降；抑制ET促丝裂变和促逆转细胞肥大；非选择性ET受体阻滞剂BQ－123使大鼠心梗后左室舒张功能障碍和心肌肥厚和心室扩大得以控制。 4、 乌苷酸结合蛋白（G蛋白）和心力衰竭 G蛋白是细胞受体-效应器的传导蛋白，在细胞分化、生长、发育调节中有极重要的作用。 b受体和儿茶酚胺结合后必须通过膜内G蛋白的偶才能激活腺苷酸环化酶 (AC)，产生cAMP。而AC通过蛋白激酶（Pk）使受体操纵钙通道，促进Ca2+的内流，同时cAMP也可通过蛋白激酶A（PKA），使蛋白磷酸化，增强心肌的收缩功能。G蛋白在受体产生跨膜信号传导中起重要作用，其中G蛋白的亚基Gs、Gi和Gq。对促使心肌肥厚，心肌跨膜信息传递障碍起着重要作用。心肌肌浆网上的钙的调控要靠特异的磷脂酶(PLC)产生，三磷酸肌醇(IP3)作为信息钙相结合，使钙通道开放，钙释放，由G蛋白的脱偶联影响心肌收缩和舒张功能。 （1）β－受体与Gs/Gi蛋白 β受体下调在不同类型的心衰表现不一。扩张型心肌病和主动脉病变引起的心衰，β1-受体数目明显减少（-60-70），β2-受体密度无明显改变，但出现脱敏。在缺血性心肌病或二尖瓣病变，β1和β2-受体都下降。β-受体的下降幅度与心衰的严重程度正相关。心肌的β-受体中80为β1-受体，20为β2-受体，且β受体无储备受体，因此，β受体下调后，心肌收缩力明显下降。在高血压肥大的心肌Gi含量增加65-82，在耐儿茶酚胺的心源性休克病人，心肌抑制型G蛋白（Gi）增加225。CHF末期，Gi活性上升30-40。由此导致腺苷酸环化酶活性下降，β受体-G蛋白-腺苷酸环化酶脱偶联，心肌对儿茶酚胺的反应性下降，心肌的收缩功能下降。有人认为α1-受体与β-受体之间存在交互作用。提示心衰时，α1-受体、AT1及ETA受体激动产生的IP3和DG有抑制兴奋型G蛋白（Gs）的效应，使cAMP生成减少，这也可能是使CHF心肌收缩力下降的原因之一 。当缺血心肌病或二尖瓣病变时，β1-受体下调与病情严重成正比，而Gs含量在心肌受损时是下降的。β受体－G蛋白－腺苷酸环化酶脱偶联，心肌对儿茶酚胺反应性下降，心肌收缩功能受损。今后调整Gs、Gi和Gs/Gi作为治疗心衰的新途径。 （2）α2A1/M2与Gi： α2受体主要分布在神经突触前膜上，可反馈性地抑制NE的释放。人类心室肌仅有α1受体，无α2受体，因此不具备把握抑制NE的释放的反应。腺苷受体（M2）是胆碱能受体，与心室肌Gi蛋白偶联，具有负性变力作用。由于腺苷是（AMP）代谢的产物，在缺血缺氧心肌组织含量较多，因此，腺苷及其受体在CHF中的作用也曾受重视。通过什么介质、受体使Gi激活引起负性变力作用，有待研究。 （1） α1AT/ET受体与Gq蛋白 Gq蛋白在心肌从代偿肥大转向失代偿衰竭的过程中起重要作用。正常情况下，儿茶酚胺主要通过心肌的β受体起作用，心肌的α1－受体含量很少。α1－受体、AngⅡ受体（AT1/2）及内皮素-1（ET-1），受体A/B(ETA/B)，也可通过IP3/DG途径引起正性变力作用，尤其是在右心房标本，收缩力的增加可达异丙肾的30％～50％。α1－受体兴奋可收缩血管，增加外周总阻力，引起心肌肥大。在心肌肥大和心衰的发生发展过程中，只是α1－受体发现PLC活性下降，α1－肾上腺素能受体－G蛋白信号失敏。内皮素ET－1水平在心衰中升高，是通过Gq/IP3、DG途径刺激心肌肥大，最后导致心衰。Gq对肾素血管紧张素转换酶系统（RAAS）的作用：心衰时发AngⅡ、AT1下调，在其反馈抑制作用减弱，AngⅡ得以在循环和组织中进一步AT2结合，AT2通过蛋白磷酸化诱导细胞凋亡，抑制细胞生长。在心衰发展中G蛋白的确切作用不清楚，但可以说许多受体都可通过G蛋白介导心肌肥大。由G蛋白与受体、腺苷环化酶等脱偶联可以影响收缩－舒张功能。今后企图调控G蛋白来控制心力衰竭的进程。 (三) 心室舒张顺应性异常 1.肌动蛋白和肌球蛋白的障碍协调 舒张时肌动蛋白头部与肌球蛋白分开，这一过程需要能量ATP,心肌受损时能量不足，并使肌动蛋白和肌球蛋白复合体难以分开，心肌呈持续受损状态－"石头心"。 2.心室舒张充盈受阻 由于各种心肌结构改变造成充盈和舒张降低：如心肌淀粉样变、限制性心肌病、肥厚性心肌病等，或因为进行性心肌肥厚，如高血压病，及心外膜影响心脏舒张充盈的缩窄性心肌炎。 这种心肌充盈和舒张功能受限的心力衰竭称为舒张性心力衰竭。它们的特点是心脏指数和大小正常，肺动脉高压及肺瘀血。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 心力衰竭 中国医学科学院 协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 胡宝琏 四、治疗 心衰病人应积极寻找原发病并努力予以纠正（如主动脉瓣、二尖瓣狭窄和贫血等）。对扩张性心肌病、缺血性心肌病和心肌梗死所致的心功能损伤，目前治疗目标是延长病人生命、减轻症状和改善生活质量。心衰的一般治疗应包括肥胖者减轻体重，低盐平衡营养饮食，戒烟和不喝酒。除了心衰急性期，一般不主张卧床休息，应鼓励参加力所能及的社会和体力活动，如骑自行车和步行。心衰的药物治疗变迁归纳为以下5个时期：第Ⅰ期(1948～1968年)为单纯洋地黄和利尿剂时代，强调左室功能曲线，增强收缩力和减轻前负荷。第Ⅱ期(1968～1978年)为血管扩张时代，包括α受体阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等，强调减轻心脏的前后负荷。第Ⅲ期(1978～1988年)为正性肌力药物时代，包括β受体激动剂、钙增敏剂(calcium sensitizer)以及磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)。第Ⅳ期(1988～目前）为减轻前后负荷、保护心肌的时代，包括ACEI，β受体阻滞剂，强调减少心肌收缩力，阻抑神经激素作用。第Ⅴ期(?)为直接作用于心肌异常分子的分子心脏学时代，包括基因疗法。 心衰时常用的药物如下：自从认识到神经内分泌系统对心衰进展的作用后，科研人员努力寻找对血液动力学和神经内分泌都有效益的药物，并对下列心衰常用药物重新进行评估。 （一） 利尿剂和强心剂的应用 1． 利尿剂 利尿剂是治疗心衰常用的药物，心衰体内液体容量超负荷时利尿剂可明显减轻症状，但是利尿剂可激活RAAS、交感神经和AVP系统，并降低心钠素水平，致周围血管收缩，对心衰进展不利。因此心衰如不伴水贮留时，首选ACEI。可以不同时使用利尿剂，如伴液体贮留可加服利尿剂（一般用双氢克尿塞，肾功能不全者可选用速尿，严重心衰病人可加用小剂量安替舒通），待症状改善后应尽早停用或减少利尿剂用量，在应用过程中应勤查电介质，补充电介质尤其是排钾利尿剂者，补充钾盐。 2． 地高辛 对心房纤颤合并心衰症状的病人特别有效。最近DIG临床试验证实窦性心律心衰病人7788例，EF≤45，在应用利尿剂和ACEI的基础上，随机分为地高辛组和安慰剂组，平均随访37个月，结果认为应用地高辛0.25~0.50mg/d组虽不能降低总病死率（地高辛组34.8％，安慰剂组35.1％），但能明显降低住院率和改善生活质量（P<0.001）。Proved和Radiance研究还证明慢性心衰病人在应用地高辛、利尿剂、开博通或依那普利后病情相对稳定时，撤除地高辛，心衰恶化者明显增多。目前认为心衰病人在应用ACEI和利尿剂后，症状改善不多者仍应选用地高辛。Kubo（1990）报道地高辛能降低血浆去甲肾上腺素和肾素的活力。Packer（1992年）认为地高辛有降低神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交感神经的抑制作用。主张用0.125mg和0.25mg/日。对老年人（肾功能衰退）地高辛剂量以0.1875mg/d为宜，必要时应监测血浆地高辛浓度，勿超过2ng/ml，还应注意纠正低钾血症。 （二） 非洋地黄剂正性肌力血管扩张剂 按期药理作用主要分为三类①β受体激动剂；②多巴胺类；③磷酸酯酶抑制剂等 1． β受体激动剂和多巴胺类 异丙基肾上腺素（β1、β2激动剂）及多巴胺类（多巴胺、多巴酚丁类药物）为心源性休克和心力衰竭紧急情况下应用。一般采用定时、定量按公斤为单位的静脉点滴，最好用输液泵注入，以便用量的变化而带来危险和影响效果。见表： 交感神经类药物 以上治疗的剂量和药理作用要做到心中有数，其付作用要在每个患者使用时作好准备。 2． 环磷酸腺苷（cAMP）依赖性磷酸二酯酶抑制剂 2．1药理作用：①正性心肌收缩作用：通过抑制磷酸二酯酶的活性，使心肌细胞内CAMP降解受阻而升高，致钙通道激活，钙内流；另一方面使肌浆网钙释放，增加心肌细胞膜兴奋－收缩偶联，以加强心肌收缩力。②心肌松弛作用：通肌浆网钙、三磷酸腺苷酶和肌钙蛋白对钙的亲和力降低，胞浆钙减少，心肌松弛率提高和时间缩短，达到正性肌力的作用。③血管扩张作用：使血管平滑肌细胞内cAMP增加，动静脉扩张。同时磷酸二酯酶抑制具有内皮细胞依赖性，可刺激血管内皮细胞衍生舒张因子，一氧化氮而致血管扩张。 2．2主要的药物其用法和半衰期（表） 表·磷酸二酯酶抑制剂 药物 衍生物 用法 半衰期（小时） 副作用 氨力农Amrinone 双吡啶 0.75mg/kgiv（3分钟）5~10ug/kg/min静滴 2.6 消化道症状、血小板减少、心律失常 米力农Milrinone 双吡啶 头6小时12.5ug/kgiv6小时后25ug/kgiv24小时后50ug/kgiv36小时后75ug/kgiv 2.3 副作用较小 硫马唑Sulma301 苯并咪唑 0.2~0.7ugmg/min静滴2mg/kgiv100mg/静滴 或150~200mg口服 4~6 消化道症状、视力障碍、心律失常 2．3目前对此类药物使用的看法 根据临床经验临床静脉滴注时短期内确有心指数增加，肺动脉压和肺血管阻力下降，相应的血压升高，但不持久，2～4小时药效消退。学者们观察到尽管早期心功能有一定好转，但运动耐量未真正改善。因为这类制剂促使细胞损伤，导致严重室性心律失常，促使心衰恶化，长期和死亡率增高。PROMISE试验：米力农的死亡率较安慰剂组高28％而提前中止。 （三） 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 已有许多大型临床试验都证明ACEI不但能降低慢性心衰的患病率和病死率，还能阻止无症状的左心室功能减低病人发展恶化至心衰，能降低急性心肌梗死后的病死率和再梗死率，能防止心室重构和进行性心室扩大。1999年3月美国心脏病学会第48次会议建议将已经明确的事情付之实践，心衰病人应首选ACEI。最近，ATLAS报道3164例Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级慢性心衰病人，EF<30％，随机分为两组，1组病人服赖新普利（Lisinopril）2.5~5.0mg/d,2组服32.5~35.0mg/d.随诊3-4.5年，2组的病死率和住院率明显低于1组，两组的副作用（低血压、头晕、肾功能和电介质紊乱）并无统计学意义。纠正了既往错误认识，认为小剂量ACEI与大剂量同样有效，可以减少副作用。剂量应从小开始逐渐增加到临床研究剂量（如开搏能150mg/d或依那普利20mg/d），国人体重较轻，可能仅需要开搏能50～75mg/d或依那普利10mg/d，培朵普利2～4mg/d，端泰1.25～2.5mg/d。并且主张有心功能不全时即开始应用。 在应用ACEI之前最好能停用利尿剂24小时，治疗前应常规检查肾功能和电介质，根据情况及时复查，至少服药后1周、3个月和6个月进行复查。贮钾利尿剂最好不要联合应用，非甾体类抗炎药也勿与ACEI合用。血压太低[收缩压<90mmHg(1mmHg=0.133kpa)]、低血钠、血肌酐升高和有瓣膜病者应慎用或不用。 1． 血管紧张素转换酶抑制剂治疗心衰的原理 1． 1减弱已激动的肾素－血管紧张素－醛固酮系统，使血管紧张素Ⅰ不能转换成血管紧张素Ⅱ； 1． 2能逆转肥厚的心肌，减轻心衰症状，降低死亡率。因为血管紧张素Ⅱ在心衰时增加，可以使心肌胶原合成增加，mRNA（信使核糖核酸）表达加和血管内皮素1，血管内皮素的合成而使心肌肥厚。在有转换酶抑制剂下使血管紧张素Ⅱ活性减弱，而逆转心肌肥厚。 1． 3增加缓激肽，前列腺素的分泌而使扩张和降低前、后负荷。 2． 长期在运用转换酶抑制剂存在的问题，临床上用转换酶抑制剂后发现其作用不如开始时，经研究血管紧张素Ⅰ转换酶作用下转换成血管紧张素Ⅱ，另一种转换酶为Chymase,作用于血管紧张素Ⅰ的羧基末端His-Leu使之转化成血管紧张素Ⅱ。另一个发现在肾上腺外组织能够合成醛固酮。在海马区、丘脑、下丘脑等血压调节部位有P45011B和P450醛固酮基因表达。以上被称为醛固酮逃逸。在转换酶抑制剂使用过程在醛固酮继续发挥出的致病作用。另可使醛固酮的基因组作用范围的，如钠通道蛋白，钠－钾－ATP酶合成增多导致的钠储留。还有可能是醛固酮受体拮抗剂安体舒通不能拮抗醛固酮而致钠、水储留。 3． 转换酶抑制剂的类型和应用（表） 血管紧张素转换酶抑制剂的药代学、药效学 特点及常用剂量范围 注：△每日两次给药，余均为每日一次给药，°琉基 ·膦酸基因 4． 用转换酶抑制剂的注意事项 ①对肾功能减退者、肾衰者或肾动脉狭窄者，可激活肾素使转换酶抑制阻断肾素分泌，尤其是首剂或头2周内可有血压突然下降，肾功能性肾衰，甚至急性肾衰。肾衰病人要注意高血钾，需监测血压。②老年人在应用时要注意当合并利尿剂时可引起血压急剧下降，建议减少剂量。③谨慎合并用药：如用镇静剂或丙咪嗪类抗抑郁剂时谨防直位性低血压。④副作用：咳嗽－是由于转换酶抑制剂与后激肽酶结构相似而致缓激肽、无活性肽的激活。其它包括轻度肠胃症状。⑤禁忌症：儿童、妊娠（少数妇女在合并利尿剂时发生新生儿不可逆的无尿）和喂奶的母亲（因为少数哺乳动物的乳汁中有转换酶抑制剂）禁用。 (四)血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ有二种亚型AT1和AT2，当拮抗其AT2受体时可有降低心衰的死亡率，而无转换酶抑制剂的咳嗽副作用。ELITE研究722例老年主衰病人[随机科素亚（Losartan）50mg/d，352例开搏通50mg,3/d,370例]，心功能Ⅱ～Ⅳ级，EF≤40，随诊48周，科素亚组的副作用明显减少，无1例因咳嗽停止治疗，而在开搏通组中有14例。总病死率科素亚组下降46％，猝死率也减少，因为总的死亡人数较少（只有49人），因此尚须进一步扩大验证。动物实验将AT1受体（AgⅡ受体的一种亚型）基因剔除可防止发生室性心动过速和猝死，也支持临床上降低死亡率的初步结论。 相反，RESOLVD临床研究768例轻、中型心衰病人，随机分坎地沙坦（candesartan）、依那普利和坎地沙坦＋依那普利3组，治疗43周后发现3组病人运动能力和心血管事件发生率差别不大，坎地沙坦治疗组的病死率稍高。因为例数太少，观察时间不长，不是以病死率为临床研究终点，尚不能定论。总之，目前已有资料尚不足以证明AgⅡ受体阻滞剂治疗心衰的疗效与ACEI相当或更佳。各家一致认为凡不能耐受ACEI治疗的心衰病人，如血管性水肿和顽固性咳嗽者，可选用AgⅡ受体阻滞剂。目前已有ELITEⅡ、Val-HEFT和CHARM等临床研究进行中，它们将阐明单独应用AgⅡ受体阻滞剂或与ACEI使用对心衰存活率和生活质量的影响。 （五）β受体阻滞剂 在北欧依那普利多中心协作生存研究（The Cooperative N和th Scandinavian Enalapril Survival Stuady,CONSESUS）中，即使用ACE抑制剂，严重心力衰竭第一年的死亡率仍高达36％，中度心力衰竭4年内死亡率为35％。在左心室功能不全研究（The Studies of Left Ventricular Dysfunction,SOLVD）中，依那普利治疗后1年、2年、4年死亡率仍分别达12.4、21.5、34.5，故心力衰竭患者仍面临高死亡率的威胁。为进一步改善患者的症状，提高患者生存质量，降低死亡率，探索治疗心力衰竭（NYHA心功能的Ⅱ、Ⅲ级）的新方法仍在不断进行中。对交感神经起抑制作用的β肾上腺素受体阻断剂因其负性肌力作用，一直视为治疗心力衰竭的禁忌症。1975年瑞典学者Waagstein等开创应用β肾上腺素受体阻断剂治疗充血性心力衰竭（CHF）的先驱，随后一系列的研究基本奠定了β肾上腺素受体阻断剂对心力衰竭治疗的有益作用。 β肾上腺素受体阻断剂的治疗 1． β受体阻断剂的作用原理 1． 1降低心肌耗氧量，改善心功能 由于儿茶酚胺浓度降低，直接或间接抑制肾上腺素血管紧张素系统激活及血管加压素等分泌，可出现下述变化：①降低周围循环阻力，减轻心脏后负荷，改善心脏收缩功能；②心率减慢，氧耗量减低，加强心肌能量储备，校正心力衰竭时心肌能源饥渴；③延长心室舒张期，改善了心室舒张功能，还可增加冠状动脉血流量，使心肌供血得以改善。 1． 2保护心肌作用 此类药物通过阻断β受体，减少去甲肾上腺素的过度刺激，有利于减轻心肌增生、肥厚和减少氧自由基的产生；此外，随着血浆内去甲肾上腺素水平下降，心肌细胞膜内Ca2+含量降低，阻止细胞内Ca2+超负荷，减轻心肌损伤，有可能延缓心肌细胞的死亡和凋亡。 1． 3减少心律失常的发生 β肾上腺素受体阻断剂通过阻断儿茶酚胺的作用，使心肌自律性减弱，传导延长，从而抑制触发活动与折返机制而控制心律失常。 1． 4新型β肾上腺素受体阻断剂卡维地洛（Carvedilol） 卡维地洛不仅能同时阻断β1、β2和α1－AR，而且其本身具有强大的抗氧化功效（抗氧化作用较维生素E强10倍，其代谢产物之一的抗氧化作用则较维生素E强1000倍），可清除氧自由基，抑制平滑肌增生，从而延缓冠状动脉粥样硬化的发生，减缓CHF中血管重塑，从而避免CHF加重。 1． 5纠正Gs和Gi蛋白介导的从肾上腺素受体到腺苷酸环化酶的信号传导中存在的障碍。 2． β肾上腺受体阻断剂治疗的比较 2．1美托洛尔：①Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy,MDC的研究。1993年Waagstein等报道了第一个β肾上腺素受体阻断剂美托洛尔治疗心力衰竭的随机双盲安慰剂对照的多中心研究，评价美托洛尔对扩张性心肌病患者存活和发病率的影响，共观察383例扩张型心肌病患者应用美托洛尔并与安慰剂对照，射血分数<0.4，90％患者为NYHA心功能分级的Ⅱ～Ⅲ，随访12～18个月，主要观察终点是死亡或需心脏移植者。对照组189例，美托洛尔组194例（美托洛尔开始剂量10mg/d，逐渐增至100～150mg/d）。治疗组较安慰剂组危险性降低34（P=0.058），而病死率无显著性差异。②Italian Multicentre Cardio-myopathy Study,SPIC的研究。1998年Lenarda等报道美托洛尔对扩张性心肌病长期自下而上影响的研究。试验共入选586例，平均随访52±32月。在常规ACE抑制剂基础上175例患者服用美托洛尔，结果治疗组比对照组存活率高（81％比60％），治疗组总死亡率下降30％。研究结果认为在常规ACE抑制剂治疗下加用美托洛尔可降低扩张性心肌病总死亡率和心脏移植率。 2．2比索洛尔：CIBISⅡ研究：这是用比索洛尔治疗充血性心力衰竭的大型前瞻性双盲对照的临床试验。共入选了2647例患者，其中缺血性心脏病占50％，LVEF值均<35％，患者均属于NYHAⅢ～Ⅳ级、有较重症状者。比索洛尔由小剂量开始逐渐增至10mg/d该试验也是由于治疗效果显著，提前结束，平均观察时间为1.3年，总死亡数、病情恶化住院率及两项合并分析，治疗组较安慰剂组危险性降低分别为34％、20％及21％，统计学均呈显著性意义，猝死的病例也显著减少。 2．3卡维地洛（cavedilol）：为一非选择性β肾上腺素受体阻断剂（不引起反向性心动过速），同时具有阻断β1、β2受体和α1受体以及扩张血管的作用，及较强的抗氧化作用和抗心律失常的作用。①Colucci(1996)对366例有轻度CHF症状的病人中进行卡维地洛与安慰剂对照试验，12个月的随访结果，显示死亡加病情恶化需住院治疗者治疗组为11％，而安慰剂组为21％，危险性降低率（RR）为48％（P＝0.008）②美国多中心卡维地洛试验：1996年Packer等报告1094例CHF病人，临床有心力衰竭症状，射血分数<0.35，用卡维地洛治疗1年，与安慰剂对照，总死亡率危险性降低65％（P＝0.0001）。如以死亡和病情恶化住院来计算，治疗组的危险性降低38％（P<0.001）。 3． 临床应用β肾上腺素受体阻断剂的几点建议 3．1适应症①适用于缺血性心脏病和非缺血性心脏病（扩张型心肌病、高血压性心脏病及慢性瓣膜病等）导致的CHF，尤其适用于急性心肌梗塞后高危患者。②心脏代偿功能：以NYHA心功能分级的Ⅱ、Ⅲ级（轻至中度心力衰竭）并射血分数<0.40者；对NYHAⅣ级（重度心力衰竭）患者应慎用 3．2禁忌症：①急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性恶化期。②低血压、心动过缓和房室传导阻滞。③合并支气管哮喘的CHF。 4． 3β肾上腺素受体阻断剂治疗充血性心力衰竭：①必须在常规的抗心力衰竭药物治疗的保护下（ACE抑制剂、利尿剂，有或无地高辛）加用β肾上腺素受体阻断剂。②药物选择：目前推荐选用非选择性β肾上腺素受体阻断剂（即同时阻断β1、β2和α1－AR），同时伴有扩血管作用，首推卡维地洛。③强调最小剂量开始，逐渐缓慢地增加剂量，根据血压、心率调药，一般每周调整一次剂量，遇有病情反复可处长调整的周期，需长期维持。Eichh和n对不同β肾上腺素受体阻断剂的推荐首次剂量（附表）。 β受体阻滞剂的剂量 药物 开始剂量 （mg） 用法 （次/日） 目标剂量（mg） ＜75kg 用法（次/日） ＞75kg 用法（次/日） 美托洛尔 6.25 2 50 2 50-70 2 拉贝洛尔 5.0 2 50 2 75-100 2 比索洛尔 1. 25 1 5．0 1 10．0 1 卡维地洛 3.0 2 25 2 50 2 布新洛尔 3.0 2 50 2 75-100 2 |