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第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系
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第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系
张健 徐守春 刘力生 阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）综合征和高血压（Hypertension，HT）都是严重影响中老年人健康的常见病，妇女在绝经期后OSA的患病率与同龄男性相似。近期许多研究表明，OSA与HT有强相关性，半数以上的OSA病人患有HT，并且，其他心血管疾病，如：脑卒中和心肌梗塞等事件的发生率都较高；与此同时还发现，超过1／3的HT患者有OSA。但是，由于在两者间有许多的混杂因素存在，如：肥胖、年龄和胰岛素抵抗等的参与，尚不能充分解释这种关系。所以，有必要对睡眠呼吸暂停与高血压和其他血液动力学改变的关系进行进一步的、深入的研究【1，2，3】。 睡眠呼吸暂停这一睡眠过程中的呼吸紊乱现象病人常常意识不到，而多由其伴侣所发现，并因此而就医。尽管，有时其白天的主要症状－嗜睡已经非常明显，并影响到患者的日常活动，诸如工作和驾驶等【1】。OSA指发生在睡眠过程中，与睡眠相关的呼吸调节和上呼吸道开放调节失常的病理生理改变【4】。以睡眠过程中反复发生的部分和完全性的呼吸气流中断，并伴有＞4的血氧饱和度下降为特征。在一个典型的呼吸暂停和通气恢复周期中，对抗阻塞的强有力的呼吸动作伴随着严重的打鼾和觉醒反应【3】。目前多假设此过程可能通过呼吸暂停刺激外周化学感受器，转而激活交感神经系统，增加心输出量和外周阻力，使得血压升高，久而久之，这种夜间反复短暂的血压升高反应，逐渐转变成为持久的改变。白天的高血压可能是由外周和中枢的神经内分泌系统调节机制的重新设定而介导的，诸如：化学和压力感受器敏感性的改变、某些循环和局部血管活性激素的活性变化，或血管重塑等【1】。 本文就当前原发性高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的因果关系研究概况和某些发生机制及其治疗现状作一简要综述。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系 张健 徐守春 刘力生 一、正常睡眠过程中的心血管功能变化 我们都知道血压决定于心输出量和总外周阻力，心输出量又取决于心率和每搏输出量。心率的变化有赖于窦房结交感和副交感神经张力的调节；每搏输出量有赖于心脏前后负荷和心血管系统的顺应性的改变：总外周阻力的变化则是阻力血管床收缩或舒张的结果。睡眠和呼吸阻塞过程很可能引起这些参数的变化，但是，我们对睡眠呼吸暂停过程中，不同时相的血压变化的精确机制仍然不大清楚。以下我们首先复习一下正常睡眠过程中的血液动力学变化。 研究发现人类在睡眠开始后即出现血压下降；至慢波睡眠的早期达到最低点。在快速动眼期（REM期）血压逐渐升高，并且波动较大，但是仍低于觉醒时水平。 同时，还发现在此过程中心率出现下降，然而，观察心输出量和由此而计算总外周阻力，在这些研究中结果则不同，表现为心输出量和总外周阻力要么不变，要么有轻度减低【5.6】。至于这一与睡眠相关的血压下降反应是内源性的昼夜节律还是与睡眠活动直接相关，目前尚没有肯定的结论【7】。后一假设倾向于血压下降与EEG记录的睡眠发作相关，这些资料还提示，如果睡眠被打乱的话，则这一血压下降反应不复存在【8】。 Clark【9】和他的同事们将24小时血压变异性按不同的活动状态分别进行统计分析，发现活动状态（睡眠也作为一种活动状态）对血压的影响远远强于时间对它的作用（例如：昼夜节律）。在睡眠过程中出现的血压下降反应，很可能起因于继发的压力反射活性增加，导致的自主神经张力改变。之所以压力反射活性增强主要与睡眠阶段有关，而不是与昼夜节律有关。尽管在夜间睡眠过程中压力反射活动是增强的，但是，如果夜间是觉醒状态，则其与白天几乎没有差别【8.9.10】。 总之，睡眠时的血液动力学改变以相对的低血压和心动过缓为特征，这是白天升高血压的活动减少和睡眠时压力反射敏感性增加的结果。降压的最大效应常常出现在睡眠开始后1.5－2小时，慢波睡眠过程中。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系 张 健徐守春 刘力生 二．呼吸暂停过程中的心血管功能变化 （一）呼吸暂停时心血管功能的急性变化： 呼吸暂停对血压的影响表现为初期血压下降和继之出现的血压升高的双向变化。突出的急性病理生理改变是频繁短暂的低氧血症和针对上呼吸道阻塞而产生的脑内压波动等一系列的急性心胸、神经和血液动力学改变【1.2】。在一个呼吸暂停周期中，早期对抗咽腔闭陷的尽力呼吸运动首先引起血压下降反应，随着呼吸暂停的逐渐发展，加重的窒息使血压下降更加显著，其原因有①胸内压的大幅度波动，可降低至－90cmH2O，使体循环回心血量增加，右心室过度充盈，同时，受室间隔摆动的影响，左心室顺应性降低，致使左室充盈受限，每博输出量下降，②较大的胸内负压还增加左室后负荷、降低左心排出量【11.12】，③伴随着缺氧的逐渐加重，压力感受器受刺激，迷走神经高张力，逐渐出现心率下降反应，甚至发生房室传导阻滞，从而产生血压降低反应[13]；后期由于①缺氧通过激活外周化学感受器中枢，导致心动过速、心输出量增加和血压升高反应，②逐渐降低的血氧饱和度和增高的血二氧化碳水平协同作用，刺激交感神经，或肾上腺皮质，通过对血管平滑肌的作用，导致某些血管床的收缩[14,15]，③随着正常呼吸的恢复，心动过缓的逆转，右室前负荷的正常化，这时，伴随着左室后负荷减轻，心输出量的突然增加，当大量的血容量遇到收缩的血管床后，将会造成急性血压升高的结果[2]。④一些研究还说明呼吸暂停过程中的觉醒反应可以导急性血压升高，同时还认为睡眠结构的破坏刺激血压升高的作用比低氧更重要[1]。 总之，尽管在OSA时有许多因素参与血压升高反应，但是低氧血症仍然是最重要的原因，其它一些因素，诸如觉醒反应也起着一定的作用。 （二）OSA引起慢性血压升高的可能机制 OSA病人的死亡率增加主要与其心血管危险事件发生率高有关，间断或持续的高血压可能是心血管事件率增加的主要原因[16，17]。反复短暂的夜间血压剧烈波动，乃至血压升高和波动的水平与低氧血症、胸内压波动和觉醒之间的相互作用，是心血管事件发生的病理基础。此间，诸多的原因参与了形成持续血压升高的机制，高血压的血管和终未器官损害可能是对其直接的反应。 缺氧一化学感受器一交感神经激活： OSA的缺氧与慢性阻塞性肺疾病等的低氧血症不同，是一种短暂重复的低氧刺激，严重的OSA病人OSA2水平常常反复降低至50％，甚至更低，相当于PaO2＜ 20-30mmHg。缺氧将引起一系列的病理生理改变：①交感神经兴奋：许多实／试验已经表明呼吸暂停时低氧血症可以引起交感神经活性增加。Fletcher等[18]比较了８例未经治疗的肥胖高血压伴重度OSA病人和不伴OSA病人（对照）的尿去甲肾上腺素和去甲变肾上腺素水平，结果观察组尿去甲肾上腺素水平两倍于对照组，同时还发现，当对这些病人实施气管造口术后，随着OSA的纠正，去甲肾上腺素水平恢复至与对照组相似。郭兮恒、黄席珍等[19]曾观察了30例OSA病人和20例正常对照者，发现30例OSA病人中28例醒后血压明显升高，其尿中儿茶酚胺含量失去了正常的昼夜节律，病人夜尿中儿茶酚胺含量明显增加，他们认为这是由于缺氧刺激作用于中枢和外周化学感受器，导致交感神经系统兴奋性增高，儿茶酚胺物质释放增加的缘故。Crabtree等[20]曾对5名健康清醒患者实施间断自主窒息20分钟，肌肉交感神经活性在窒息过程中逐渐增加。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系 张健 徐守春 刘力生 三、呼吸暂停与高血压之间的流行病学联系 1972年，Coccagna等首先描述了OSA过程中的急性血压升高现象。1976年Guilleminault及其同事们再次报告，在OSA病人中HT是一个常见现象。由此提出了OSA和HT相关的初步概念[1]。此后，OSA和HT相关的假设，己得到了一系列的流行病学调查的支持。 ◆ 80年代初有四组研究表明HT人群中OSA的患病率约为30 ① 1984年Kales等调查了50例高血压患者和50例对照，进行年龄、体重匹配后发现，50例高血压患者中15例患有OSA，患病率达30，而50例健康对照组中却没有发生OSA。 ② Fletcher等选择46名原发性高血压和34名正常血压男性，年龄和体重匹配后观察OSA的患病情况，结果发现其中有14个高血压病人（约30）和3个正常血压的患者（9）出现了＞10次／分的呼吸暂停。 ③ Williams等1985年调查了23例高血压患者和8例正常血压对照，进行年龄、体重、身高匹配后，研究表明OSA患病率约为35。 ④ Lavie等报告，16名可疑睡眠呼吸暂停综合症的高血压病人进行临床研究，以探讨睡眠呼吸暂停在高血压发病中的作用，发现其中11位病人出现了＞10次／分的睡眠呼吸暂停，但是，由于设计中缺少与年龄和体重匹配的对照组，并且病人仍在服用抗高血压药物，所以这一发现后来被放弃了。 ⑤ 阜外医院 1995－1997曾调查的两组高血压打鼾患者，其OSA的构成比分别为25和53，且提示OSA的发生率与年龄呈正相关（分别为55土7岁和66士6岁n均为20）。 ◆ 从OSA人群的研究入手，说明HT的患病率约50－90 ①San Marino利用调查表的形式在5713名住院医师中开展有关打鼾和其它OSA的症状与高血压关系的研究，它表明在严重打鼾的病人中，20有高血压病史，两者有较强的相关性，同时也发现肥胖和年龄是重要的混杂因素（Sleep.1980；3：221－4）。 ②Hoffstein V等对睡眠诊所中372例病人睡眠研究中发现，OSA的严重程度和血氧饱和度与舒张压升高呈正相关。后来他们又在另组611例病人中，分别检查病人的夜间和次日早晨的血压，发现OSA组与对照组相比较早晨的血压升高了（1988年Lancet；29：992－994）。Hoffsteim-V等于1994年再次报告了对1451名病人（女性389名，男性1026名）进行睡眠研究的结果，独立的分析每一种因素后发现，18的非打鼾病人和20的严重打鼾病人患有高血压（两者之间没有统计学显著性），经多元线性回归分析表明打鼾不是血压的决定因素，仅有年龄、男性、呼吸暂停／通气不足指数和体重指数与血压升高有统计学显著意义，故认为缺乏OSA的打鼾与血压之间是没有意义的，认为打鼾和血压之间的联系，部分是由于肥胖、夜间低氧血症和OSA等混杂因素的作用（Lance.1994；344（8293）:643－5）。 ③范洁等对240例受试者进行多导睡眠图监测，和睡前肘部血压测量，其中有100例OSA患者和140例对照，结果OSA组醒后血压与睡前血压相比明显增高，与对照组相比也明显增高（1995中华心血管病杂志）。 ④ Hia等（Ann Intern Med 1994；120（5）：382－8）调查了147例研究对象，结果表明OSA患者血压显著高于非呼吸暂停者；1997年（Arch ntern Med 1997；157（15）：1746－52）再次报告（1060例）呼吸暂停与血压的升高具有量效关系，而且独立于肥胖、年龄等已知的混杂因素。 总之，流行病学调查已证明综合症与高血压是密切相关的。在OSA的人群中HT的患病率高达50－90％；同时，在血高压患者中约有30－50％的人患有OSA。但是，睡眠呼吸暂停是否可以作为高血压的一个直接病因，尚缺乏有力的证据，究其原因主要是因为1．由于高血压与肥胖和年龄的密切相关，以及胰岛素抵抗等其他混杂因素的存在；2．由于在调查过程中入选病例仍然在继续服用抗高血压药物，不能排除呼吸暂停是否药物的作用结果；3．在多数调查中缺乏与体重和年龄相配组的正常对照组等，因此使得两者之间因果关系的分析比较困难。 ◆ OSA对血压节律影响的研究： 早在上世纪末人们发现在正常情况下，人类有睡眠期间血压比觉醒期间血压降低的生理现象。现已证明，大多数正常人和高血压（治疗或未治疗）以及某些疾病患者，在夜间睡眠期间的血压较之于白天会下降大约10－20％，随着觉醒血压逐渐升高，昼夜血压呈现杓状（Dipper）曲线。对血压昼夜节律的研究发现，部分HT、OSSA和HT合并OSA病人在24小时周期中不出现睡眠时血压下降，此为非杓状（non－Dipper）血压节律变异。 ① Pankow W等观察了93例可疑睡眠呼吸障碍患者的24－hours血压，结果表明OSA患者的夜间血压升高，昼夜血压曲线呈non－Dipper），与OSA的严重程度呈正相关（r＝0.58，p＜0.001），这一血压节律改变可能与严重OSA病人的心血管死亡率增加有关（Ches.1997；112:1253－58）。 ②Noda A等对21名OSA病人和132名男性正常对照者进行分组研 究，根据24小时动态血压监测结果，将血压模式分为三型：1、正常血压的OSA患者昼夜血压变异性呈杓状（Dipper）； 2、从入睡开始到次日清晨血压持续升高的HT合并OSA的病人；3、24小时血压持续SBP＞140mmHg、DBP＞90mmHg的HT合并OSA病人，后两者均无夜间血压下降，其血压变异曲线是非杓状（non－Dipper），并且都是较严重的OSA患者，因此他们认为严重的OSA影响了正常血压变异规律，从而成为夜间血压升高的一个重要因素（Chest.1993；103:1343－47）。 ③Kario K等[56]研究夜间血压变异和无症状性脑血管损害的关系时指出，无论是non－Dipper型血压昼夜节律还是过度的夜间血压下降（dipper＞20）均可以增加脑血管事件的发生率。 ④1996年我们曾分析了31例HT和HT合并OSA的２４小时动态血压，OSA 组（n＝12）中non－Dipper的发生率75％，HT组（n＝19）中non－Dipper的发生率26。（The 96 Symposium of International Chinese Heart Health Network，Lankmark Hotel Beijing，China.Oct. 17－20，1996 （abstruct））1997年我们对67例参加者动态血压进行分时间段分析，发现OSA合并高血压和单纯HT组病人的夜间和晨起血压短期血压（15分一30分）变异性（以SD和CV表现）显著高于正常对照组（依次是HT合并OSA、HT和对照组）。 （6th international Symposium on Hypertension in the community:Screening，Investigation and Therapy.Geneva，Switzerland，February 8－11，1998（abstruct）） 最近，我们再次对收集的资料进行进一步的分析，结果如下： 结果显示中重度OSA＋HT患者Non－diper出现率（69.7）显著高于轻度OSA＋HT组（45.71）、高血压组（40.45）和正常对照组（18.52）。 ◆ 呼吸暂停时心血管功能的急性变化： 呼吸暂停对血压的影响表现为初期体循环血压下降和继之出现的升高的双向变化。突出的急性病理生理改变是频繁短暂的低氧血症和对抗上呼吸道阻塞而产生的胸内压波动等一系列的急性心胸、神经和血液动力学改变。 呼吸暂停过程早期的降压反应： ①胸内压的大幅度波动，可降低至一90cmH2O，使体循环回心血量增加，右心室过度充盈，同时，受室间隔摆动的影响，左心室顺应性降低，致使左室充盈受限，每搏输出量下降，②较大的胸内负压还增加左室后负荷、降低左心排出量，③压力感受器受刺激，迷走神经张力增加，出现心率下降反应，甚至发生房室传导阻滞，从而产生血压降低反应。 呼吸暂停过程晚期的血压升高反应 ①缺氧通过激活外周化学感受器，导致心动过速、心输出量增加，②逐渐降低的血氧饱和度和增高的血二氧化碳水平协同作用，刺激交感神经，或肾上腺皮质，通过对血管平滑肌的作用，导致某些血管床的收缩，③随着呼吸恢复正常，右室前负荷正常化，左室顺应性恢复，心搏出量增加，同时，心动过缓逆转为心动过速，心输出量突然增加，而外周血管床仍处于收缩状态，造成急性血压升高的结果。④一些研究认为频繁的唤醒反应可以导致急性血压升高，睡眠结构的破坏刺激血压升高的作用比低氧更重要。 ◆ OSA引起慢性血压升高的可能机制 OSA病人的死亡率增加主要与其心血管危险事件发生率高有关，间断或持续的高血压可能是心血管事件率增加的主要原因。 Ⅰ、缺氧－化学感受器－交感神经激活： OSA的缺氧与慢性阻塞性肺疾病等的低氧血症不同，是一种短暂重复的低氧刺激，严重的OSA病人SaO2。水平常常反复降低至50％，甚至更低，相当于PaO2＜20－30mmHg。 ①交感神经兴奋：许多实／试验已经表明呼吸暂停时低氧血症可以引起交感神经活性增加。Fletcher等[18]比较了8例未经治疗的肥胖高血压伴重度OSA病人和不伴OSA病人（对照）的尿去甲肾上腺素和去甲变肾上腺素水平，结果观察组尿去甲肾上腺素水平两倍于对照组，同时还发现，当对这些病人实施气管造口术后，随着OSA的纠正，去甲肾上腺素水平恢复至与对照组相似。郭兮恒、黄席珍等［19］曾观察了30例OSA病人和20例正常对照者，发现30例OSA病人中28例醒后血压明显升高，其尿中儿茶酚胺含量失去了正常的昼夜节律，病人夜尿中儿茶酚胺含量明显增加，他们认为这是由于缺氧刺激作用于中枢和外周化学感受器，导致交感神经系统兴奋性增高，儿茶酚胺物质释放增加的缘故。Crabtree等［20］增对5名健康清醒患者实施间断自主窒息20分钟，肌肉交感神经活性在窒息过程中逐渐增加，并且在刺激解除后20分钟仍然在增加。这些作者假设颈动脉体化学感受器对缺氧是敏感的，也就是对所得的刺激水平的反应是时间依赖性的增长的，在夜间窒息解除很久以后，持续的交感神经兴奋对肾上腺和外周血管的作用，引起了持续血压升高。在人类微神经电图的研究中也发现，在阻塞性或非阻塞性呼吸暂停过程中，交感神经的活性显著增加了，并由于呼吸暂停的过程而达到一个峰值，随之在通气恢复时又出现一个活性突然下降［21］。使用会阴肌电图记录观察正常人对缺氧的神经反应，Somers等［22，23］说明在诱发呼吸暂停造成缺氧时交感神经的活性增加。他们还指出，抑制呼吸后可以通过肺牵张感受器作用，解除传出交感神经的抑制。呼吸暂停最终通过脑桥反射增加交感神经的活性。最近他们的研究进一步说明，OSA患者的睡眠呼吸暂停事件引起交感神经活性增加，唤醒后其活性仍较高，继之将导致持续高血压，但此反应可以被持续经鼻正压通气（nCPAP）治疗所纠正。 ②化学感受器的作用：研究表明化学感受器对长期缺氧和高碳酸血症可以产生耐受性，从而决定了基础血压的高低。对于OSA患者，长期反复发生的缺氧事件，导致机体产生适应性的防御反应，可以将化学感受器的反应性和交感神经活性重新设定在一个较高的水平。 长期反复的"缺氧－化学感受器－交感神经激活"反应，刺激内分泌系统释放血管活性胺，它们对血管壁的不断刺激，短期内引起血管频繁的收缩和舒张反应，长期作用则导致慢性血管平滑肌的增生肥厚，最终导致持续高血压；还可以引起心肌肥厚，心功能降低，而且，这种改变可以通过nCPAP治疗得到逆转。 2、神经内分泌改变： ①ＭＰ分泌增加：呼吸暂停过程中，胸内压变化引起的假性血容量过多症，使心房受到牵张，缺氧本身也可以刺激，使心房利钠肽（ANP）分泌增加，水和钠的排出增多，此效应用nCPAP治疗后可以逆转。其机理为对抗血压升高和假性高血容量。 有人在清醒正常个体中模拟OSA发作，结果显示仅模拟OSA过程而无缺氧的话，则ANP分泌也增加[27]。Krieger等[28]报告了21例OSA病人血浆ANP水平增高，病人夜尿中水钠排出增加，此改变经nCPAP治疗后恢复；而未经治疗的病人与治疗后病人相比，夜尿中cGMP水平增高，也表明前者ANP分泌增加。 ANP分泌增加的夜尿及尿钠排出增加，理论上可以保护OSA病人防止其血压升高反应，然而，这一保护作用是相对的，同时还会被OSA时的某些血压升高机制所压倒[29]。所以，在ANP 的分泌增加这一背景下，OSA病人为什么仍然出现高血压反应，目前还难以确定究竟。 ②肾素－血管紧张素－醒固酮系统（ＲＡＡＳ）活性降低：是机体对于长期中心性血容量增多症产生的慢性代偿反应，而可能不是OSA的直接作用。研究发现OSA病人有低血浆肾素活性（PRA）和低醛固酮现象。一方面，大约20％的原发性高血压病人为低肾素型，这一人群中OSA发生的危险性也较高。可能是由于扩张的血容量抑制了血浆肾素活性。另一方面，研究发现，低PRA和低醒固酮可能与REM和non－REM睡眠周期有关，即与OSA时的睡眠结构破坏有关，在健康个体中non－REM期PRA水平增高，而REM期则PRA水平下降。另外睡眠结构的破坏，还可通过影响促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）的分泌使醛固酮分泌减少。 ③胰岛素抵抗：对胰岛素抵抗的研究发现，高胰岛素血症常常同时出现在高血压、肥胖的Ⅱ型糖尿病和OSA病人中，提示高胰岛素血症可能在OSA发生中有着一定的作用。Cahan等[31]的资料表明，OSA病人的空腹血糖、胰岛素水平较高，存在胰岛素抵抗。已证明存在胰岛素抵抗的人群中OSA的发生率明显较高。 3、年龄的作用： 老龄对于心血管系统的影响，主要体现为心脏和外周循环系统的反射控制机制损害，包括压力感受器反应性降低、大动脉僵硬度增加、由于β受体亲和力和／或密度下降而对自主神经反应性的下降等，影响血压的自稳作用。 ◆ 使用24小时动态监测发现老年人的心率和血压变异性较年青人低，压力感受器产生的心率变异反应性随着老龄化而降低了。 ◆ 低氧环境和老龄对心血管系统调节的相互作用。从2天龄开始就暴露于慢性低氧环境的乳鼠，其尿量、饮水量和右室肥厚较从30天龄开始暴露的大鼠明显增加。在持续低氧环境中，5周龄大鼠的抗高血压反应几乎是完整的，而7周龄的大鼠则仅有部分保护作用。 因此假设，年青人对于慢性窒息造成的持续低氧环境产生的血压升高反应要比老年人的为轻。故中老年人在OSA反复发作过程中，更容易发展成为高血压，并且，可能在去除了OSA后，升高的血压仍不易逆转为正常血压。由此可见，年龄、血压和低氧血症诸因素之间的相互作用。 4、遗传因素的作用 ◆ Folkow等通过模拟紧张或缺氧等，反复刺激"中枢防御区"，结果交感神经兴奋性增加，导致部分患者／动物发生慢性血压升高。提示人和动物的某一亚群中，存在遗传易感性，当他们处于不良环境刺激中时（紧张、低氧等），则逐渐向系统高血压发展。 ◆ 具有高血压遗传易感性的病人，常常是超体重者，容易发展成为高气道阻力的呼吸暂停，继发体循环高血压。 ◆ 动物实验说明，具有高血压遗传易感性者，其终未器官对缺氧的敏感性高。例如：使用第一代自发性高血压大鼠（SHR）和正常血压大鼠（WKY）的杂交种（F1代或临界高血压大鼠）形成的高血压遗传模型，对环境压力（紧张、缺氧）的敏感性增加。 ◆ 在不同品系的高血压大鼠之间其心血管系统的反应性是不同的。OU和Smith提出两个不同品系的SD雄性大鼠置于相当于海拔18，000英尺高度的缺氧环境中30~40天，在Hilltop系和Madison系之间相比较，前者死亡率增加，体重下降和心脏肥大更为显著。 ◆ 萧毅等研究ACE基因I／D多态性在OSA患者中的分布情况，发现ACE I等位基因频率和基因型频率显著高于对照组。同期，我们的资料也显示，中重度OSA合并高血压患者的ACE I等位基因频率和基因型频率显著高于单纯高血压组、轻度OSA合并高血压组和对照组，后三者之间没有显著性差别。 可见，在HT合并OSA患者疾病的发生机制中，遗传因素起着重要的作用。 5、非特异性压力： 睡眠结构的破坏和睡眠效率下降是OSA中最常见的临床表现，能够促发低氧――高二氧化碳化环境下的血压升高反应。 ◆ Ringler等通过对11名OSA患者进行睡眠监测，发现不论有无氧供，呼吸暂停后平均动脉压都升高了。他们进一步研究还发现，当使用氮气使患者血氧饱和度降低到80后，只要不干扰睡眠和呼吸就不会出现血压升高。而通过对5位受检者单纯实施唤醒措施，就引起了血压升高。他们认为唤醒和睡眠结构的破坏在OSA患者的血压升高中起着重要的作用。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第四讲 阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压的关系 张健 徐守春 刘力生 四、睡眠呼吸暂停合并高血压的治疗 ◆ 治疗学研究也从一定的程度上反映了OSA与HT的关联。 1、治疗OSA对血压的影响： 应用nCPAP治疗 OSA，在OSA好转的时候，部分患者升高的血压也恢复了正常。如： ◆ Suzuki M等［58］对9名确诊的HT合并OSA病人应用nCPAP治疗，在治疗前后48小时分别实施ABP监测和睡眠期间使用PSG监测，观察病人的24小时周期血压、心率及其节律的变化。结果显示，在治疗后病人的平均血压从148.6／88.2mmHg降到138.7／81.4mmHg，心率从77.9／分降到67.2／分，平均昼间和夜间血压各分别从152.3／91.8mmHg降到141.2／85.1mmHg和133.9／76.8mmHg降到125.9／73.7mmHg，平均昼间和夜间心率各自分别从85.2降到72.6和69.8降到56.5（P＜0.05），而正常血压对照者则无改变。其结果说明nCPAP可以有效的降低OSA病人的血压，改善24小时的血压节律。 ◆ Rauscher等［59］在一项治疗试验中，将60名HT合并OSA的病人分成两个治疗组，其中33名接受nCPAP治疗，27名病人接受减轻体重治疗，结果他们在第512天后的随访中发现，单纯接受减轻体重治疗的12个病人中7人血压显著下降（58），单纯接受nCPAP治疗的28个病人中8人出现血压下降（29），5名接受两种共同治疗的病人有2人出现血压下降而15名未接受其中任何一种治疗的病人中仅有１人出现血压下降。他们通过多因素分析认为，OSA的高血压改善与减轻体重的关系比通过nCPAP解除OSA过程更为密切。 文献报告，外科手术校正OSA后，患者的高血压也得以纠正。 Gilleminault C[61]等曾对两名OSAS的高血压儿童实施气管造口术，术后其血压分别从150／100mmHg和160／105mmHg降至120／80mmHg和125／80mmHg。 2、抗高血压药物治疗对OSA的影响： ①HT合并OSA的ACEI治疗：Mayer J等[62]首次应用美托洛尔和Clazapril治疗12名HT合并OSA的病人，结果表明，两种药物都显著降低病人NREM睡眠期间的血压，但是最令人称奇的是，此期患者的睡眠呼吸暂停也下降了10－15。后来他们又进一步研究了Clazapril对HT合并OSA病人夜间血压的影响，结果表明，Clazapril组对NREM和REM睡眠时期的血压均有降压作用（NREM期SBP平均降低10.4mmHg，REM为10.8mmHg），此效果即使在治疗八天后也存在，且和用药时间无关。以上结果提示，Clazapril有益于HT合并OSA的治疗。 最近，Clazapril等［64］评估了Clazapril对具有睡眠呼吸紊乱的高血压病人的24小时中不同时期的血压调节作用，结果表明，对于不同的精神、体力和行为状态下的血压均有降低作用，特别是对快动眼睡眠期（REM）的血压降低有较好的作用。 以上研究说明，抗高血压治疗对HT合并OSA病人具有有降低血压和减轻睡眠呼吸紊乱的有益的双重治疗效应，尤其第三代ACE抑制剂效果较好。 ②HT合并OSA的钙拮抗剂和β－阻滞剂治疗：Flether EC等对10名患有严重OSA和HT的病人进行了一项心得安、安慰剂双盲交叉对照临床试验，结果却显示心得安对病人的呼吸暂停指数没有明显影响。Kantola I等比较了Isradipine和美托洛尔对习惯性打鼾的高血压病人的影响，通过对12名HT合并OSA的病人试验治疗，发现使用Metanolo组，病人的呼吸紊乱加重（从24＋／－26～32＋／－31），而使用Isradipine组病人的呼吸紊乱减轻（从21十个23～19十／25），他们认为二氢芘啶类钙拮抗剂Isradipine比β－受体阻滞剂Metanolo更适用于习惯性打鼾的高血压病人的治疗。 ③对HT合并OSA的影响的其他药物试验：Isssa FG［30］使用可乐宁（Clonidine）进行试验治疗，结果尽管病人的血压下降了，但是其睡眠呼吸紊乱却有所加重。这就提醒我们注意，象Clonidine这样具有中枢神经系统镇静作用的药物，在降低血压的同时，可以加重病人的睡眠呼吸紊乱，在临床应用中应予注意。 关于HT与OSA的关系，目前仍存在一些矛盾和疑问： 1、HT和OSA密切相关，但尚不能提供充足的证据说明两者之间究竟是因果关系或伴随关系；2、在药物治疗方面，哪些降压药物更适用于治疗，及其同时影响二者的作用机理。3、鉴于OSA和HT的关系中尚有许多混杂因素存在，如：肥胖、年龄等，所以其治疗结果的评价较为复杂。4、现有的临床试验缺乏长期随访的资料等。 Ⅱ、非呼吸暂停正常和异常睡眠时的心脏先调 Ａ、心绞痛 心绞痛的原因可以是形态学异常（大或小的冠状动脉动脉粥样硬化），也可以是功能性的（冠状动脉痉挛）。另外，两种因素也可同时发生，导致心肌血液供应减少，引起心绞痛和／或心肌梗塞。几十年前就已经有人描述了夜间心绞痛的现象："已经知道某些患者的心绞痛发生在安静的夜间，使患者从睡眠中痛醒，然而，究竟是什么原因导致其心绞痛的发作，仍然不清楚。"（Mac William，1923）。至今，夜间心绞痛的原因依然没有搞清楚。Mac William提出了一种引起夜间心绞痛的可能原因，既突然发生的紧张，它可以引起动脉血压升高。Nowlin等（1965）通过研究四名有夜间心绞痛的患者，发现在REM睡眠期间，其39次夜间心绞痛事件中的32次伴有明显的ST段下移。在REM睡眠开始后不久，患者经历了呼吸急促和心动过速。这些作者推测，动脉CO2容量下降导致冠状动脉血流下降。甚至在能够做整夜多导睡眠监测和睡眠分期之前，Zapfe和Hatano(1967)发现在睡梦过程中的ST段改变提示患者有心肌缺血发作。Figueras等(1979)监测冠心病人后报告，在夜间心绞痛发作之前患者的肺动脉压和左心室充盈压已经升高了。因为，在这些患者中率压乘积（心率×动脉收缩压）尚无明显改变，他们认为，心肌灌注压的自发性下降是夜间心绞痛的一个可能原因。Quyyumi等监测了患者白天和夜间的ST段变化，发现这些变化总是在心率升高之前出现，提示心肌氧耗量增加是夜间心绞痛发生的原因之一。夜间心绞痛可以发生在REM和NREM睡眠期，也可以影响睡眠。 Karacan等（1969）监测夜间心绞痛的患者，发现有异常睡眠相关的行为；称为睡眠潜伏期延长（prolonged sleep latency），减少了慢波睡眠时间，增加了Ⅰ期睡眠时相。 Broughton和Baron（1978）的研究有类似的结果，他们监测了心肌梗塞的患者，发现有更多的唤醒反应，减少了REM睡眠的比率，延长了REM潜伏期，降低了睡眠效率。夜间心绞痛的病理生理是进一步研究的一个课题，特别是激素、昼夜节律和神经影响的作用。 B、室性心率失常 动态心电图的应用使监测一定时期中的心律失常成为可能，可以发现不同活动状态和昼夜周期中的变化。即使患者没有心脏病，仍然可以发现心律紊乱和室性心律失常。Zapfe和Hatano（1976）监测了100例没有心脏病的成人，发现其中29例有室性心律失常。总的来说，其室性心律失常仅持续很短的时间，而且与昼夜节律没有明确的联系。Clarke等（1976）发现在82名研究对象中7例有每小时＞5次的室性期前收缩（PVC），2例显示在睡眠过程中有"高"的PVCs率。在心脏病人，还显示出PVCs在白天不发生???。Lowm等曾描述了有或没有心脏病人，其夜间室性异位心律下降50的现象。同样的夜间室性心律失常下降的趋势也被其他作者所肯定（Fleg和Kennedy，1982；Pickering等，1978；Rosenberg等，1983）。Rosenblatt等认为REM睡眠是增加心室来源的心律失常的阶段。事实上，Lomn等（1976）报告了一有REM睡眠相关的室性心动过速的病例，该患者没有冠心病。另一方面，Smith等（1972）报告，REM和NREM睡眠期间心律失常的发生频率没有差别。有趣的是，在觉醒到睡眠的转归期间，室性心律失常的发生有增加的趋势。Rosenberg等（1983）发现有神经异常的睡眠患者中频发和复杂的室性心率失常增加。特别是认为神经和神经内分泌机制是其睡眠过程中心律失常增加的原因之一。 思 考 题 名词： 呼吸暂停： 呼吸暂停低通气指数： 简答： 睡眠呼吸暂停的诊断标准： 高血压和睡眠呼吸暂停的可能关系：正常睡眠时的血压变化特点：高血压合并睡眠呼吸暂停的抗高血压药物选择特点： 问答： 叙述一次睡眠暂停过程中的血压变化特点。 叙述睡眠呼吸暂停导致持续血压升高的可能的病理生理机制。 【1】【2】【3】【4】【5】 返回 |
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