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第七讲 急性心肌梗塞治疗进展
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第七讲 急性心肌梗塞治疗进展 姚康宝 一、综述 急性心肌梗塞（AMI）在20世纪初（1912年）被Herricks描述以来，对其治疗经历了4个阶段。 第一阶段：持续了约半个世纪。当AMI患者入院后，首先要做一些基本的临床体检。然后再做简单的几项血液检查评估，频频记录生命体征。在患者发病的最初数天中每天要作心电图，而后每周作1-2次床边X-胸片。那时的医生们认为，心肌梗塞患者的心脏修复与骨折相同，忌活动。因此治疗手段主要是使患者严格卧床休息3-4周，并给予患者镇静药物；对心衰患者予以洋地黄；频发室性前期收缩用奎尼丁。住院6-8周，出院后亦被告之要少活动多休息，AMI住院死亡率30。回顾我国50-60年代的AMI治疗情况亦是如此. 第二阶段于60年代中期。冠心病监护病房（CCU）建立，加强对AMI患者的心电监测，有一批经过培训的医生及护士及能够娴熟地使用抗心律失常药物（如利多卡因）和使用起搏器、除颤器及时地处理危及生命的的心律失常患者，这种情况大大降低了AMI的住院死亡率。 第三阶段如于70年代。在新的仪器及药物推动下，对AMI的治疗有了长足的进步。在这期间，治疗上应用了Swan-Ganz漂浮导管，其对患者可进行床过血液动力学的监没，可更合理地指导对AMI合并心力衰及心源性休克的药物治疗（如硝普纳，多巴胺，尔巴酚丁胺等）。对于由AMI的机械并发症所引志的严重左心衰竭或心源性休克，在内科区物治疗不佳的情况下应用了主动脉内球囊反搏（IABP），该方法可以暂时维持或改善恶化的血液动力学状态，为冠脉及左室造影创造条件，争取时间赢得手术的机会，抢救了部分危重AMI患者，也使AMI住院死亡率进一步下降至15左右。 第四阶段80年初期。由于重新认识了冠状动脉的血栓形成是引起AMI的主要原因。De-wood于1980年报道，517例AMI患者在发病24小时内作冠脉造影也证实了这一点。因此，AMI的溶栓治疗及急诊冠脉内成形术（PTCA）和支架值入术广泛应用，取得了心肌再灌注的效果。近年来，AMI患者住院死亡率已在10以下，据GUST01993研究，接受心肌再灌注治疗者近期死亡率为6.5。1996年美国报道，1990-1994年的心肌梗塞全国注册登记（NRMI--Ⅰ），CABG），68-86服用阿斯匹林，32-37服用β-阻滞剂，54-78静脉硝酸甘油，从胸痛发作到医院的时间平均2.2小时，来院至溶栓时间为55分钟，上述这些治疗措施使美国的AMI患者的近期死亡率从15降至10.4，溶栓病死亡率仅5.7（见图1，2）。我国虽然没有全国性心肌梗塞患者登记沆册资料相对比的材料，但从北京地区防治冠心病协作级的AMI患者住院病死率的资料来看，1972年为23.2，1976年降至14.6。此阶段北京大多数医院都建立CCU，统计AMI住入CCU的比例平均85.3，1977-1986年为12.1，1987-1991年降至10.8（统计结果同北京部分医院开展溶栓治疗，同时用阿斯匹林、硝酸甘油和β-阻滞剂等有关） 图1 AMI治疗在三个时期的死亡率变化图2 院内存活AMI患者6个月死亡率 GISSI--IC为GISSI试验的对照组； GISSI--IS为GISSI试验中链激酶溶栓组， 梗塞6个月与GIISI-IC比较死亡下降；GISSI-2长期应用阿斯匹林、β阻滞剂，6 个月死亡率进一步下降。与GISSI-相比，GISSI-2增加使用阿斯匹林（死亡分别为 76和46，P〈0.001〉或β-受体阻滞剂（24对11 P〈0.001〉 由此可见，对AMI的治疗是随着对AMI的病理生理认识的深入而日趋合理。但是，对AMI的治疗还有许多难题，如大面积心肌梗塞所致患者的心源性休克，泵衰竭或由于心脏破裂导致的死亡，至今至少有50的AMI患者于症状发作后的一小时内或到达医院急诊科之前就要死亡。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第七讲 急性心肌梗塞治疗进展 姚康宝 二、急性心肌梗塞的一般治疗 （一）监护治疗 AMI患者早期因心电的不稳定很容易出现心律失常及心率和血压波动，这时应进行心电图和血压的监测，同时观察患者的神志、呼吸、末稍循环及出入量等情况。立即进行静脉输液，保持静脉通道，以便随时输注抢救药物之用。患者入院后在CCU内监测时间。如怀疑AMI患者左心功能不全或出现低血压状态或憬源性休克时，应及时插入Swan-Ganz漂浮导管进行血液动力学测定，以判断左心室功能，指导治疗用药及输入的液体用量。在转入到普通心内科病房后，还应继续对患者进行心电监测并观察心率，心律和血压的变化，过渡1-2天。 （二）氧气 早期AMI患者，常有不同程度的动脉低氧血症，这可能是由于通气--灌注失衡和肺内液体过多所致。有些患者虽未测出动脉低氧血症，但由于AMI可能会导致增加肺间质液体，并引起患者产生肺顺应性一过性降低，使患者出现气短症状。实验结果表明吸氧可以减少心肌梗塞面积并降低ST段抬高：及氧可以限止缺血性心肌损伤。临床观察也表明，吸氧能减轻AMI患者的气短，疼痛或焦虑症状。通常可行鼻导管给100氧2-4L/min，2-3天。近年有人提出对无并发症的AMI患者，估计动脉血氧饱和度正常，不一定要给氧，因为过度给氧会导致患者的体循环血管收缩，高流量对患有慢性阻塞性呼吸道疾患的病人有害。对严重心力衰竭、肺水肿或AMI机械并发症的病人，单独给氧是不能纠正严重低氧血症，往往要连续地行正压呼吸或气管内插管和机械性通气，不可延误。 （三）阿斯匹林 阿斯匹林是对AMI患者早期治疗的重要组成部分。在AMI患者的整个病程中都需用阿斯匹林，未经溶栓治疗的AMI患者在急性期亦应服用阿斯匹林。国外大系列临床试验证明，阿斯匹林可降低AMI早期病死率23，限制患者梗塞延展。长期持续服用阿斯匹林还能降低再梗塞发生率。阿斯匹林的主要作用是抑制血小板环氧化酶，使花生四烯酸不能合成血栓素A2（TXA2）。北京阜化医院曾证明阿斯匹林50mg/日，在男性患者中可降低再梗塞发生率65。Clcade等在1991报道小剂量阿斯匹林优点可选择性抑制TXA2而不影响前列环素（PGI2）的合成（阿斯匹林除抑制TXI2外，还同时抑制 PGI2，并不有利），故小剂量服用。为迅速达到调整血液浓度的效果，，起始负荷量一般为300mg/d，连续5天后，推荐用100mg-50mg/d。 （四）缓解疼痛 由AMI引起的剧烈疼痛可以使交感神经高度兴奋，引起循环高动力状态，心跳加快，血压升高，心肌耗氧量增加，心肌缺血加重，心肌坏死面积扩大。因此缓解疼痛十分重要。AMI的早期疼痛是难以区分坏死性心肌疼痛和可逆性心肌缺血疼痛。疼痛发作时常常是先口含硝甘油，紧随静脉点滴硝酸甘油，若疼痛不能迅速缓解，应即用强镇痛剂，吗啡是最为常用的药物，害它的镇痛作用较强，常用剂量为3-5mg静脉注射，必要时15至30分钟重复一次。对溶栓患者应避免肌肉注射。吗啡对于有肺水肿的患者收效显著。另外，有消除患者紧张情绪，养活跳动，使患者安静下来，及扩张周围血管，减轻心脏负荷 和呼吸困难。吗啡的副作用是恶心、呕吐，低血压及呼吸抑制，因此对有慢性阻塞性肺疾患的老年患者忌用。吗啡有较的拟迷走神经效应，可予阿托品0.5mg-1.0mg。同吧啡合用。对AMI下壁伴有心率慢、血压低患者，迷走张力高，可选用哌替啶，常用剂量是静脉注射25mg-50mg，肌肉注射50mg-100mg，但其镇痛作用较吗啡弱。 有人用人工合成及半成麻醉药芬太尼，（fentanyl）及苏芬太尼(Sufentanil)控制性麻醉及胸腔膜外麻醉来控制AMI的剧痛，初步报道效果较好。但因临床经验太少，不宜推广。 （五）休息与饮食 无并发症的AMI患者卧床休息2-3天，就可以在床上活动四肢关节并坐起，每日3-4次，在护理人员帮助下进食、洗漱、大小便，5-6天后下地进行床边活动，活动量应循序渐进，以不感疲劳为限。早期起床活动，有利于病人情绪稳定，减少长期卧床所致的静脉血栓形成。有并发症患者可适当处长卧床休息。急性期要注意避免精神紧张及情绪激动，常常需要给焦虑药物，如安定等。为保证患者睡眠，可以用安眠药。 AMI患者的饮食宜低热、少量、多餐、易消化；伴有糖尿病者应控制碳水化合物的摄入量；高脂血症者应低脂膳食。卧床期间患者常有便秘，应早期就给通便花，以避免排便用力。排便困难患者可用50甘油灌肠，切勿用肥皂水灌肠。如患者不适应床上排便，在患者心率、血压平稳以及无并发症者可以床边椅子上排便。 （六）输液 AMI患者发病后多数因进食少，出汗多，呕吐散热造相对血容量不足，故在发病头2-3天南非静脉滴注液体1500m1/d左右，应注意输液速度及出入量平衡，必要时可作Swan-Ganz监测液体入量及滴液速度，以指导临床用药。 （七）硝酸酯类 这类药物的主要作用是松驰静脉、动脉和小动脉血管平滑肌，而致血管扩张，静脉系统最敏感。在血管平滑肌细胞的胞浆膜附近，有机硝酸酯类经代谢会转化为一氧化氮（NO），这就是药物扩张血管作用的细胞学基础。NO被认为是内皮源性松弛因子（EDRF），是一种重要的内源性血管张力调节剂。冠状动脉粥样硬化CHD的EDRF通常是减少的，给予硝酸酯类是一种提供外源性NO的方法，可以帮助补充或恢复EDRF的作用。周围血管扩张（特别是内脏和肠系膜血管扩张）降低左及右心室前负荷，减低双测心室的压力和容量，减低心室室壁张力，减低心肌耗氧量。它直接扩张冠状动脉收缩作用；可增加全部或局部心肌血流，改善心内膜下与心外膜的血流比率，使心肌缺血得以减轻。它能扩张侧枝循环，逆转冠脉闭塞远端小冠状动脉收缩，增加血流量，因而硝酸甘油可以减少心肌缺血和梗塞范围。它可降低AMI并发左心衰竭的患者的左室充盈压及动脉压，减少左室收缩未和舒张未容积，减少左室壁运动不协调范围。有报导硝酸甘油对血小板有抑制作用，减少血小板聚集。 AMI发病早期疼痛及ST段明显抬高时，舌下含服硝酸甘油0.6mg或硝酸甘油喷雾剂吸入,注意心率、血压变化，随之静脉滴注硝酸甘油，开始剂量为5ug/min，每5min-10min增加5ug-10ug，直至控制临床症状，或者使血压正常者的平均压降低10，但不低于80mmhg，或使高血压者的平均压下降30，但不低于140/90mmhg，心率增快10次/ min以内，不超过110次/ min。若血压平均压降低至80mmhg以下或收缩压低于90/mmhg，应减慢滴速或暂停使用，国内常用的剂量20ug-60 ug/min，持续静脉滴注2 -4天，长时间静脉点注硝酸 甘油，容易产生耐药，增加剂量可解决此问题，我们经验改用静脉点滴消心痛或5-单硝基异山梨醇仍然有效。 临床及实验资料表明，静脉硝酸甘油可减少梗塞面积和改善局部心功能，硝酸甘油可以防止大面积透壁心肌梗塞后的左心室重构Jugdutt等人报道在AMI发病后4小时用硝酸甘油，梗塞范围缩小，与对照相比，梗塞延展（extension）减少50，梗塞扩展（extension）减少87，住院病死率降低46。最近在两个包括常规使用溶栓治疗和阿斯匹林以短期死亡率作为一级终点的大系列实验中，对使用硝酸酯治疗作了观察，GISSI-3试验，13394例AMI患者随机分为对照静脉滴注硝酸甘油24小时，再局部给予硝酸甘油10mg/d，6周（睡前去除贴片，允许有10小时无硝酸酯期间，以避免耐药）组及对照组。两组相比较6周的死亡率无显著差异，对照组死亡率为6.93，而随机使用硝酸酯组的6周死亡率为 6.52，使用硝酸酯治疗病人的6周死亡率无明显下降，另一个大系列试验ISIS-4，在58050例疑诊心肌梗塞患者，比较了控释的5-单硝基异山梨醇与安慰剂的28天治疗结果，所有对照试验中ISIS-4-硝酸酯治疗的35天死亡率无明显下降（7.34Vs7.54）。临床随机试验总体上并不支持对AMI无并发症的病人均需常规长期用硝酸酯。但对AMI伴再发心肌缺血、心衰或处理高血压，可静脉滴注硝酸甘油3 -4天，然后继续口服硝酸酯类。在AMI早期，主张静脉点滴硝酸甘油，因其作用快，容易定量，出现副作用时有机会迅速终止。 硝酸甘油除引起患者头痛、心动过速外，最严重的副作用是导致患者血压下降，并反射性引起心动过速加重心肌缺血。当急性期患者存在着明显心动过速或心动过缓时，如相对血压低，应避免用硝酸甘油。对下壁心肌梗塞患者应慎用静脉点滴硝酸甘油，因下壁梗塞常常会合并有右心室梗塞，这类患者主要依靠足够右心容量和压力维持心输出量，而硝酸甘油可减低前负荷，降低左心室的充盈压，使心输出量降低，更加重冠脉灌注不足，加重缺血。值得注意的是，静脉点注硝酸甘油应经常测量血压和心率，当发现患者血压不稳定或低血压，或临床怀疑左心室充盈压不足时，最好进行SWAN-GANZ漂浮导管进行血液动力学监测， 以此来指导静滴硝酸甘油的剂量或中止用药。 （八）β-阻滞剂 在AMI发病最初数小时，使用 β-受体阻滞剂可以减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力来减少心肌耗氧。心率减慢，以致舒张期延长可增加受损心肌尤其是心内膜下心肌灌注，故β-阻滞剂可以对未容栓治疗的病人起到减少梗塞范围，缓解缺血性疼痛和降低相关并发症的发生率，降低溶栓治疗患者再梗塞的作用。ISIS-Ⅰ研究证明，AMI患者即刻给予阿替洛尔5mg-10mg继以100mg口服，可降低AMI的7日死亡率，可由4.3 降至3.7(P〈0.02〉。Antman及Braunwald在1997年推荐在下列情况下用β-阻滞剂是安全的：①首先除外有心力衰竭（肺部罗音膈上）>10cm、低血压（BP<90mmHg）、心动过缓（HR<60次/min）或心脏传导阻滞（PR>0.24秒）的病人；㈡美多洛尔（metoprold）静脉推注3次，每次5mg;③每次推注后需观察2分钟-5分钟，若HR<60次/min或收缩压低于100mmHg,不宜再推注，总的静脉用量15mg;④如病人血液动力学稳定，在末次静脉剂量后15分钟，开始口服美多洛尔，每6小时50mg共2天，而后100mg/d，若对β-阻滞剂有相对禁忌症而又十分需要减慢心率的病人，可以静点短效β-受体阻滞剂艾司莫尔（esmolod）半衰期9分钟，不到30分钟作用消失（50ug-250ug/kg.min）。值得注意的是,国内大量经验表明，中国人对β-受体较西方人种敏感，上述方案中推荐的美多洛尔及艾司莫尔剂量不一定适合。 国内在AMI早期，尤其在发病后数小时对β-阻滞剂的应用较保守，这主要担心其负性肌力和负性频率作用。对于AMI后高动力状态，如窦性心动过速、高血压、无心力衰竭或支气管痉挛，梗塞后4小时内不论是否溶栓或梗塞后合并持续性或反复性胸痛，或血清酶进行性升高提示梗塞扩展，或梗塞后出现快速心律失常的高危病人可以使用β-阻滞剂。而β-阻滞剂作为心肌梗塞后的二级预防的重要药物，降低死亡率、再梗塞及猝死已经有大规模多中心的临床试验所证实。中国医学科学院吴宁等牵头的国家"八.五"攻关项目"急性心肌梗塞后主要心脏并发症的二级预防-阿替洛尔、依那普利的效果"，入选患者1106例，随机分为阿替洛尔、依那普利和对照组，平均随访18.8个月。研究结果显示：左心衰竭、再梗塞发生率3组间比较差异无显著性，但在猝死发生率方面，阿替洛尔组较对照组成减少了67.8％，依那普利组较对照组减少31.8％。在改善心功能方面，治疗前后相比，对照组、阿替洛尔组和依那普利组的左心室射血分数分别增加0.2％、2.4％和4.6％。结果提示阿替洛尔和依那普利对心肌梗塞后主要心脏并发症有二级预防作用。 β-阻滞剂治疗禁忌症为：①心动过缓，HR<60次/min; ②低血压，收缩压<100mmHg; ③房室传导阻滞II度或III度A-VB，PR>0.22秒；④充血性心力衰竭，两下背罗音超过1/3；⑤末稍循环灌注不良；⑥严重阻塞性肺疾患。相对禁忌症：①支气管哮喘史；②周围血管疾病。临床实践表明下后壁AMI在急性早期常易并发房室传导阻滞，对β-阻滞剂应慎用，有的心功能处于临界状态，心率代偿性增快，β-阻滞剂可能会使心功能恶化，对心率快患者应加分析。合并有胰岛素依赖性糖尿病患者，用β-阻滞剂后，糖尿病难以控制。 (九)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI,angiotensin converting enzyme inhibitor） 自1992年SAVE试验发表后，血管紧张素转换酶抑制剂ACEI被指定为治疗AMI的重要药物，其合理应用对于改善心室重塑、血液动力学及充血性心力衰竭等有重要作用，能明显改善AMI的预后。ACEI用于AMI的基本原理是：①AMI时血管紧张素系统被激活，在AMI后24-48小时交感神经兴奋性明显增强。肾素-血管张素-醛固酮系统被激活（RAS）。据Kedra等报道AMI后第3天血浆肾素达峰值，肾素增加与并发左心衰竭、心源性休克及心室颤动相关连。加压素分泌亦增加，以致梗塞后24小时平均自由水储留可达774ml；②Nicod等证明决定梗死预后的是梗塞范围及残存左室功能。实验证明梗塞后最初几天即产生梗塞的扩展(expansion扩展约见1/3梗塞患者，多数为有Q波的前壁梗塞。梗塞扩展亦发生于没有新坏死的情况，这可能是由于细胞滑脱，胶原连接损害所致。AMI后左室扩张只是一部分由于梗死扩展，而左室非梗塞区重塑也有关系。RAS在心脏重塑中起着轴心作用。RAS激活可能通过增加后负荷，增加室壁张力及梗塞区收缩期膨出而使梗塞扩展，促进左室扩张或使心力衰竭加重。 总之，有充分证据支持RAS在心肌梗塞后心脏几何学形态的早期和晚期变化中有关系，亦在梗塞后心肌肥厚过程中有关系。因为这些改变是残存左室功能的主要决定因素，因而决定心肌梗塞的预后。通过阻滞RAS可能防止某些心肌重塑而改善心肌梗塞患者预后，也是梗塞后应用ACEI的基本原理。 注：P=安慰剂E=EnalaprilC=CoptoprilL=Lisinopril Con=联用亚硝酸盐及Lisinopril Z=Zofenopril 近10年(1986-1995)ACEI用于AMI后的临床研究很多，国际上完成9个大系列多中心随机对照试验，大体分两大类。即早期应用指AMI发病24小时内开始用ACEI；晚期应用指发病后3天用药（见表1，2）。从国际9项大规模随机对照临床试验中除CONSENSUS- II外，均证明在AMI早期用ACEI有明显效果，估计非选择性短期治疗试验（早期用）中，约每治疗1000例可挽救42-76例，大约在选择性试验中用ACEI治疗可使死亡危险降低20％。对AMI应用ACEI后死亡率下降以及充血性心力衰竭的发生明显减少，表明ACEI药物主要通过改善心功能来降低死亡率，所以前壁心梗伴左室功能不全（LVEF<40）病人受益大，而左室功能正常或轻度异常者或下壁心梗者，不能从ACEI中获益。我国CCS-I也证实了上述观点，下壁梗塞时RAS激活可能为机体抗迷走神经过度兴奋的代偿反应不同于前壁梗塞，用ACEI抑制交感神经兴奋，可能使迷走神经兴奋更强，并诱发心动过缓、低血压及传导阻滞为并发症，增加死亡率。ACEI在AMI后不论早期或晚期用，不论非选择性或选择性AMI患者均能耐受，并能益。在溶栓、阿斯匹林和β-受体阻滞剂确定降低死亡率疗效的基础上，ACEI能进一步降低死亡率，因此ACEI决不仅是替代对AMI的已证明的有效治疗，而且还加强了疗效，可将在对左室重塑或左心功能不全的防治上起重要作用。 对AMI应用ACEI时主要禁忌症是低血压。对收缩压小于100mmHg，出现临床肾功能衰竭，有双侧肾动脉狭窄病史，对ACEI过敏，心动过缓房室传导阻滞及妊娠。 Braunwald等推荐所有AMI伴有充血性心力衰竭以及有ST段抬高或左束传导阻滞、血液动力学稳定的病人，在AMI发病24小时内就开始用ACEI,而对无充血性心力衰竭的AMI患者无ST段改变或心图上只有ST段压低者不主张应用。 （十）钙拮抗剂 目前国内外多数人意见是不主张在AMI早期治疗中应用双氢吡啶类药，如心痛定。有人汇总试验分析，证明心痛定有使院内死亡率与药物剂量相关性增加的危险，特别是使用心痛定80mg以上。但Opie分析，出院后死亡率在心痛定治疗组并无增加，国内部分学者认为对频发变异型心绞痛将发展AMI，或梗塞后仍有一过性心绞痛并伴有ST段抬高或并有高血压应用钙拮抗剂有指征，血压高选用心痛定，一般选用地尔硫卓，严重血管痉挛采用心痛定和地尔硫卓合用或加用硝酸酯类，临床有针对性用药尚属有效，也不主张在AMI患者常规使用钙拮抗剂。 （十一）镁盐 1984年-1991年所有随机试验证明镁能降低死亡率24％。LIMIT-2研究发现，镁可降低死亡率24，但在ISIS-4研究中，入选58050例结果提示，镁对降低AMI死亡率无益，解释其原因是：在ISIS-4试验中使用镁相对较晚，其次ISIS-4对照组死亡率相对较低（7.2％），不能显示出镁的治疗效果。目前需要一项大规模多中心随机试验，来阐明镁在AMI中的作用。目前尚不能作出肯定推荐。 （十二）抗心律失常药物 抗心律失常治疗在AMI中具有很重要但较过去更有限的作用。抗心律失常药物有助控制心律失常，但不能降低AMI的病死率。CAST试验是一项专门评估抗心律失常药物的大规模临床试验，其结果显示，I类与IV类抗心律失常药不能降低死亡率，有些反而会增加死亡率，故对AMI不宜常规使用。利多卡因是具有抗心律失常作用的局麻药，根据其相对快速作用和抑制细胞的钠通道将其归为Ib类。它可降低患者入院前和入院早期原发性室颤的危险性，但心跳骤停和电机械分离增加，两者抵消，故死亡率不能降低。尽管如此，利多卡因仍对AMI治疗的首选的抗心律失常药。用于AMI时出现室性早搏，室性心动过速或心室纤颤，一般耐受良好。胺碘酮可作为使用利多卡因无效时的致死性室性快速心律失常的一种优选抗心律失常药物。只有β-受体阻滞剂可以减少致死性心律失常发生率，并可降低AMI死亡率。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第七讲 急性心肌梗塞治疗进展 姚康宝 三、AMI的溶栓治疗 溶栓治疗能使梗塞的相关冠状动脉再通，恢复冠脉血流、挽救濒死心肌，减少梗塞面积，降低患者病死率，改善左室功能，使AMI治疗进入了再灌注治疗的新时期。可以说溶栓治疗是对AMI治疗的一个里程碑。 （一） 溶栓治疗的理论根据：①AMI早期有阻塞性血栓形成成为80％-90％ 以上，这说明冠状动脉内血栓在急性冠状动脉闭塞中起着极重要作用。②即刻再灌注可以阻止心肌坏死的进展，Rimer和Jennings等证实，AMI的动物模型表明在20min内梗塞由心几膜下向心外膜进展，6小时出现70％透壁坏死，6-24小时残存的少量心肌坏死。显然2小时内重建冠脉血流可挽救大量心肌并且恢复缺血心肌功能，而晚至6小时再灌注只能挽救有限的心外膜下心肌。这种与"时间相关"过程，提示要想溶栓治疗取得最大效果，宜在AMI发病后尽早实施溶栓治疗。③近年来，大量多中心随机对照的AMI静脉溶栓试验证实了只有早期再灌注才能改善心功能和降低死亡率。 溶栓治疗与安慰剂对照试验以9项最大规模试验荟萃分析来说明，这9项试验 为GISSI-1、ISAM、AIMS、ISIS-2、ASSET、USIM、ISIS-3、EMERAS、LATE,入选58600例，35天死亡率显著降低18％（p<0.0001），9个随机对照试验对比分析见图3. 图3 9项大规模溶栓疗法与安慰剂随机对照试验的对比分析 按就诊时临床特征分组的0天到35天的死亡率差异在图左侧显示，每个临床特征在溶栓组和对照组的绝对死亡率用百分比表示。溶栓组与对照组的死亡比例数对比，显示每个亚组黑色方块的死亡比的99％可信限。图底部的总结数和比例相当在35天时死亡率减低18％。从图中可见：①所有ST段抬高、不论梗塞的部位，溶栓治疗的死亡率均有下降。ST段下降的患者溶栓后死亡率增加。②从胸痛开始至溶栓治疗的开始时间（治疗窗的时间），几乎呈线性关系，越早溶栓得益越大，而在12小时后溶栓，无明显得益。③分析中绝对死亡率降低为病人年龄55岁-74岁，但降低最多的是小于55岁患者。④和以往想法不一样，即低血压及心动过速病人，有过心肌梗塞及糖尿病患者均能从溶栓疗法中得益。 （二） 溶栓治疗的方法：①冠脉内溶栓治疗。它始于1978年，曾风靡一时， 由于它的技术较复杂且不能解决残余狭窄故被静脉内溶栓或冠脉内成形术（PTCA）所取代，②静脉溶栓，简便可行，可以在AMI早期开始，始于1984年。 （三） 溶栓剂的作用机制。这类药物均通过激活纤溶系统，它可直接或间 接使血栓中的纤维蛋白溶解，故这些药被称为纤溶酶原激活剂，简称纤溶剂。其作用机制见图4 图4 溶栓剂作用机制示意图 纤溶剂按其作用方式分二类，一类为非选择性纤溶剂，如第一代的溶栓剂链激酶（Streptokinse SK)，尿激酶（Urokinase UK），无论对血栓部位或循环中的纤溶系统均有激活作用，通过直接或间接作用，使循环中及血栓部位无活性的纤溶酶原变成纤溶酶。循环中的纤溶酶一小部分附着在血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在循环中被a2抗纤溶酶和a2巨球蛋白迅速消耗，其余大量游离纤溶在循环中存在，产生全身纤溶酶血症。纤溶酶是一种非特异性蛋白水解酶，使血浆中的纤维蛋白原、凝血酶原及凝血因子V、VIII等分解，产生大量降解产物，纤维蛋白原明显减少及纤维蛋白降解产物聚集，可导致周身出血。另一类为选择性纤溶剂，如第二代溶栓即重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）,单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu-PA），对甲氧苯基化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC），它们选择性的作用在血栓部位，使血栓部位结合的纤溶酶原激活，起到溶栓作用，而不发生明显地全身纤溶状态。这两类溶栓剂的不同作用方式见图5. （四）溶栓治疗的适应症和禁忌症。1990年10月，中华心血管病杂志编委会和温州医学院第一附属医院在温州联合举办的"冠心病和瓣膜疾病介入性治疗及溶栓疗法专题研讨会"上制定了溶栓治疗参改方案。 1. 溶栓治疗适应症 ①心肌性疼痛或其等同症状持续20分钟以上，口含硝酸甘油不缓解患者。 ②反映左室下壁电活动的3个导联（II、IIIavf）中有2个导联或反映侧壁电活动的2个导联（I、av1）ST段抬高≥0.1mv，或者反映前壁电活动的前胸导联（v1-6）中至少有2个相邻导联ST段抬高≥0.2mv，或出现新的病理性Q波，且口含硝酸甘油后ST段不恢复患者。 图5 两类纤溶酶原激活剂 溶栓剂 不同作用方式图解 图示中SK、UK主要作用于循环中纤溶酶原，rt-PA,Scm-PA相对选择性作用于血栓表面的纤溶剂 ③心肌缺血性疼痛发病时间<12小时。 ④年龄<70岁，年龄>70岁者，应视患者体质而定，慎重权衡利弊。 值得注意的是，凡ECG上一旦出现Q波就不必溶栓的观点是错误的，ECG上出现Q波可能已有不可逆的心肌坏死，亦可存在着可挽救的存活心肌，如顿抑心肌。溶栓成功，也不一定避免Q波出现。 溶栓的时间窗问题是十分重要的。一般认为心梗发生后尽快地溶栓，可提高冠脉再通率。以发病6小时内溶栓最理想。发病6至12小时内的患者ECG上ST段仍抬高，且胸痛仍很明显，亦可考虑溶栓治疗，但此时溶栓冠脉再通率会明显降低。12小时后，因心肌梗塞已经完成，冠脉再通率也很低，溶栓反可增加出血和心脏破裂的风险，故不宜进行。北京红十字朝阳医院在一项研究中，放宽溶栓指证，将发病至溶栓的时间窗扩大至≤12小时，年龄不限，结果显示6至12小时与6小时内溶栓者其血管再通率为62.5％比71.0％，病死率相似为3.1％比6.5％，p>0.05，比不溶者的病死率（18.4％）下降了p<0.05）。 2. 溶栓的禁忌症和注意点 禁忌症： ①出血素质及内源性凝血功能障碍； ②活动性内脏出血（月经除外）； ③近期10天内行大手术、活检、外伤、流产； ④主动脉夹层动脉瘤或急性心包炎； ⑤难以控制高血压，血压≥160/110mmHg； ⑥半年内有脑血管病或短暂性脑出血发作史； ⑦肝、肾功能重度损害，病已到晚期； ⑧妊娠妇女； ⑨长时间超过10分钟的心肺复苏（指体外心脏按摩或气管插管）； ⑩不能压迫止血的血管穿刺或手术； ⑾扩张性心肌病例或心脏瓣膜病，高度怀疑左房、室有鹇血栓或瓣膜赘生物； ⑿对SK过敏，或4年内用过SK溶栓，不宜用SK，可用UK或rt-PA溶栓。 注意点/相对禁忌症： ①体质瘦弱； ②ECG显示左室肥厚，通常反映有长期严重高血压病； ③糖尿病视网膜病变，无活动性出血。 提示：首次心梗，前壁梗塞溶栓治疗较下壁溶栓治疗获益大。再次心梗与原陈 旧性梗塞部位不同，则溶栓治疗的指征更强。 （五）常用溶栓剂的选择 目前常用的溶栓药物为SK、UK、t-PA,其药理特性和临床使用情况如下表： 在国外因为SK价格便宜为首选，普遍使用剂量为150万u/30-60分钟。据国外研究，SK与安慰剂、肝素或不治疗相比较，90分钟SK开通率51％而不治疗组为24％。因为抗原性，首次应用SK后可产生抗体，再次应用可产生过敏反应及降低溶栓的效果，故目前t-PA多应用于以前用过SK的患者。 UK是目前在我国应用最广的溶栓剂，国产品从尿中提取所以价格便宜，国外有的产品从人胚胎肾细胞培养液中提取，价格昂贵，国外应用远不如SK普遍。根据国家"八.五"攻关课题组在1138例AMI患者中的研究，在30分钟内静脉注射UK2.2万IU/kg（539）例或3.0万IU/kg(484)例，按临床指标评价的血管再通率分别为67.3和67.8％，4周病死亡率分别为9.5和8.7，各种严重并发症及出血发生率两组比较无显著差异。 t-PA是由血管内皮细胞等组织合成的一种丝氨酸蛋白酶，能选择性地与血栓表面纤维蛋白结合形成t-PA-纤维蛋白复合物，此复合物与纤溶酶原有很高亲和力，有效地使血栓上的纤溶酶原转变为纤溶酶而溶解血栓，因此有选择性的溶栓作用。它不激活循环中的纤溶酶，不产生全身纤溶状态及它的半衰期短（5-8分钟），对肝素依赖性较强。在用t-PA后应立即静脉输注肝素，否则因纤维蛋白原下降不明显，血管早期再闭塞率较高，有报导为13％，而非选择性溶栓剂为8％。现用基因重组技术生产出的t-PA称rt-PA。新近的rt-PA用加速性方案试验(90分钟给药而非3小时给药)，由于实施加速性方案能增加早期通畅率而不增加出血危险性，它已成为一种优选的给药方法。 常用溶栓剂及溶栓方案的有效性比较，国际上有三个大规模研究结果报道：第一是GISSI-2/国际对比t-PA(3小时用100mg及口服阿斯匹林)与SK（150万U在30-60分钟内用完及口服阿斯匹林），病死率，t-PA组为8.9％，SK组为8.5％，两组间无差别。第二是ISIS-3报导了三种溶栓药物治疗AMI在病死率方面无差别，结果为SK组150万U1小时内用完，病死率10.6％；rt-PA组病死率10.3％；APSAC组在3分钟内注射30mg，病死率10.5％。上述两个大规模试验的患者半数使用皮下肝素12500U每日2次，GISSI-2/国际是在溶栓后12小时后用肝素，而ISIS-3是在溶后4小时开始用。第三是GUSTO试验随后在41021例病人比较了4种溶栓方案：加速rt-PA+静脉肝素组30天死亡率6.3％，低于SK+皮下肝素7.2％、SK+静脉肝素7.4％和SK+rt-PA+静脉肝素7.0％。将加速性rt-PA与SK联合组比较，死亡率下降14％（p<0.001），差异显著。GUSTO试验中，2431例患者随机在溶栓开始后90分钟、180分钟、24小时或7天做冠脉造影，结果显示梗塞相关动脉（IRA）开通率最高在加rt-PA组为81％，SK组为57％（P=0.001），90分钟评估，加速rt-PA组TIMI3级血流为54％，SK组为31％。溶栓后死亡率与IRA再灌注血流达到TIMI级别密切相关，90分钟冠脉造影，IRA血流来通组（即TIMI0级或I级）死亡率8.9％，达到TIMI2级的死亡率为7.4％，降低不明显，达到TIMI3级的死亡率仅4.4％，有显著下降。它提示了早期并完全恢复IRA灌注是溶栓治疗的首要目标。 为探讨中国的AMI患者减少用rt-PA剂量的可能性，国内17家医院进行了小剂量rt-PA与UK随机对照的多中心临床试验（TUCC），入选342例AMI患者随机给予50mg rt-PA（静脉注射8mg，继之静脉滴注42mg，于90分钟滴完）或150万U的UK（在30分钟内输完）两组均配合静脉肝素，结果显示以用药后90分钟冠脉造影显示IRA通畅率为主要终点，90分钟IRA达到TIMI2级或3级 rt-PA组与UK组分别为79.3％与53.0％（P=0.001），到达TIMI3级分别为48.2％与28.3％）P=0.001） rt-PA组显著高于UK组，轻度出血rt-PA组高于UK组，但严重出血和脑出血发生率两组无显著差异。 （六）新溶栓剂的开发 目前正在研究和进行临床试验的新型溶栓剂有t-PA的变异体（或称突变体），这些药可以改变对抑制剂，如纤溶酶原激活剂的抑制剂-I(PAI-I)的抵抗或需结合在纤维蛋白上才能被激活。 ① 替普酶（reteplase,r-PA）是t-PA的变异体，仅保留第2个氨基酸三环结 和蛋白酶的位置，没有糖基化侧键，R-PA为r-PA单链非糖基化缺失突变产物，动物实验证明其溶栓作用较rt-PA强5.3倍，血浆清除较rt-PA慢4.3倍（14-18分钟）。在INJECT研究中r-PA与SK组比较，两组在降低死亡率相同，35天病死率r-PA组为90.2％，SK组为9.53％，但在某些方面优于SK，如房颤和心源性休克明显减少，ST段回降的比率显著增高。GUSTO III试验正在进行比较r-PA与加速t-Pa的疗效。 ② NK-TPA亦是t-PA另一个变异体，血浆半衰期为17分钟，较t-PA延长3-4 分钟，增强对纤维蛋白特异性和对抗PAI-1均优于t-PA。 ③ 蓝替普酶（Lanoteplase,n-PA）,为t-PA的缺失突变体，半衰期长。 ④ 尿激酶前体（PRO-UK）又称SCUPA是一种单链糖蛋白，通过限止性纤溶酶水 解而转为双链分子尿激酶，它可从尿、血浆和肾细胞培养液中提取，亦用基因重组技术生产，称r-SULPA,半衰期18-20分钟。 ⑤ t-PA与SCUPA不同部位的嵌合体，有数种组合，小规模试验正在进行。 ⑥ 吸血蝠涎液纤溶酶原激活剂DSPA，为单链纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白的 亲和力极强。 ⑦ 葡激酶SAK为葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，可用基因重 组技术生产r-SAK,对抗a2抗纤溶酶，分子量小，可发挥特异性溶栓作用。其冠脉再通率与t-PA相似，出血并发症少，血纤维蛋白原水平不降低，对血小板血栓的效果优于SK，抗原性较高，此药未达到人们期望的具有低敏性，正在进行进一步临床试验。 ⑧ 针对纤维蛋白的单克隆抗体，研究者通过在溶栓剂上附加一个针对纤维蛋 白为靶分子的单克隆抗体来加强溶栓剂的特异性和开通血管的有效性，Bode及同事应用纤维蛋白β-链作为单克隆抗体的靶分子，将此单克隆结合在R-PA上，其溶栓效果是单用R-PA的10倍多，在同等溶栓剂的浓度下对纤维蛋白原的降解和a-抗胰蛋白酶的消耗都少。 总的来说在溶栓治疗中新的基因工程第三代溶栓制剂的出现，除增加效力外，尤其是高度选择性，应用抗体靶向性纤溶酶原激活剂及抗疑血酶制剂时，亦增加了其安全性，但新发展制优越性还有待证明。 （七）溶栓治疗中存在的一些问题 ①溶栓治疗有许多限止，在全部AMI患者中大约仅有1/3适合并接受溶栓治疗， 而不适合溶栓治疗的患者其病死率大大高于适合溶栓治疗的患者。 ② 论应用何种溶栓剂、采用何种给药方式，其用药后90分钟通畅率最多达到 85％，达到TIMI3级血流者至多50％-55％。 ③ 栓治疗后，因残余狭窄的存在，大约15％-30％缺血复发。 ④ 有0.5％-1.5％发生颅内出血，不可预测。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第七讲 急性心肌梗塞治疗进展 姚康宝 四、抗凝血酶制剂 a) 肝素 由于凝血酶在AMI发病中起着关键性作用，故抗凝治疗是重要的治疗措施。对于未行溶栓治疗的AMI患者，应用肝素可以减低病死率、再梗塞和血栓栓塞严重并发征的发病率。因此所有AMI患者不论是否伴有ST段提高，若无抗凝治疗的禁忌症，常规应用肝素，能够比较快速安全地达到肝素治疗水平，往往首次静脉推注5000u肝素，然后每小时滴注1000u，间隔4-6小时，复查APTT要求达到对照值约1.5-2倍，连续滴点48至72小时改为皮下注射，每12小时一次，每次7500u，14天。在作溶栓治疗时，是否需用肝素，取决所选用的溶栓剂。SK、UK、APSAC均是非特异性纤溶剂，它们打破全身的凝血系统，包括耗竭因子V和VIII，大量产生纤维蛋白降解产物，用这些药物溶栓时不需加肝素全身抗凝仅仅服用阿斯匹林即可，据GISSI-2和ISIS-3的综合资料（共有62000例患者），合用皮下肝素治疗组，35天死亡率是10.0％，不加用肝素治疗组为10.2％，无显著差异，GUSTO-I试验中将20000例以上用SK治疗患者被随机分为常规静脉肝素组和常规皮下肝素组，两组的死亡率，再梗塞率和非出血性卒中率无明显差异，而静脉肝素组的全身性出血和出血性卒中率增高。但是静脉肝素对R-PA溶栓治疗是必需的。HART研究表明，AMI患者用r-PA加肝素治疗，JRA开放率比用R-PA加安慰剂治疗要高，在7小时-72小时，IRA开放率是71％-82％比43％-52％。HEAP研究肝素在早期再通中的作用，提出有ST段提高的AMI患者，在6小时内给予300u/kg的单次静脉注射肝素，90分钟IRA再通率为60％，其中36％达到TIMI3级。 b) 低分子肝素，其分子量4000-6500，它是由肝素衍生而来，它在人体 内的抗Xa因子的半衰期为3-4小时，比普通肝素显著延长，约为肝素半衰期4倍，它具有更好的预测剂量效应，能一天一次用药而不需实验室监测，出血危险低，使用方便，目前在治疗非Q波梗塞或不稳定性心绞痛中，PTCA及R-PA溶栓后，用低分子肝素来取代普通肝素。 c) 直接抗凝血酶制剂 新的直接抗凝血酶能抑制与纤维蛋白（血栓）结合的凝血酶，具有更好预测的抗凝效应，不需要抗凝血酶III作为辅助因子，这些直接抗凝血酶制剂，如水蛭素（hirudin）及重组水蛭素（hirulog），它们与肝素相比较，其优点：①抗凝不需ATIII，不影响血浆ATIII水平，不被血小板因子或其他蛋白质灭活；②对血小板功能无影响，不引起外周血小板减少；③对血栓中的凝血酶也有抑制作用，故抗栓作用强而持久；④抗栓力与肝素相当，抗凝作用较肝素弱，出血少，它们的疗效有待进一步的临床试验来证实。 【1】【2】【3】【4】【5】下一页 返回 第七讲 急性心肌梗塞治疗进展 姚康宝 五、抗血小板药物 被激活的血小板在冠脉硬化破裂、急性血栓形成中起着重要作用。抗血小板药是指可抑制血小板黏附、聚集和释放功能，阻止血栓形成的药物。冠脉内因急性血栓形成，导致急性堵塞，而产生AMI（包括Q波或非Q波梗塞）。 抗血小板的药物很多，其用途在AMI早期为溶栓的辅助药，急性期后作预防药，目前应用最广的是阿斯匹林，其次是噻氯匹啶、氯吡格雷，最强有力新的血小板抑制剂为GPIIb/IIIa受体拮抗剂。 （一） 阿斯匹林 主要作用于抑制血小板的环氧化酶，阻止花生四烯酸经TXA2的血小板聚集途径。AMI后用阿斯匹林治疗结果，多项有安慰剂作对照的研究资料汇总，抗血小板治疗主要用阿斯匹林提示病死率降低25％（见图）。ISIS-2是研究阿斯匹林用于AMI最大规模研究，对阿斯匹林降低AMI的病死率，提供强有力的依据。在ISIS-2研究中，阿斯匹林可降低总体病死率23％，主要是在SK降低病死率25％的基础上附加的，因此病人接受两种药物治疗在发病6小时内可降低病死率53％。两种药物联合应用比单一药物更降低死亡率，而不增加中风或出血的危险。目前对阿斯匹林用量国人为100-50mg/日，阿斯匹林是一个比较弱的抗血小板药，它对血小板粘附、分泌无抑制作用，对ADP、凝血酶及胶原诱发的血小板凝集反应部分有效，其抗凝作用可被较高剪切应率和高水平的肾上腺素可抵消，而且有个体差异，它还能引起消化道不良反应。 （二） 双密达莫（潘生丁） 抑制经ADP的血小板聚集，应用较早，作用不强，缺乏大规模的临床研究报告。 （三） 噻氯匹啶（Ticropidine）和氯吡格雷（Cropidogrer） 它可为选择性不可逆抑制ADP（二磷酸腺苷）诱异的血小板GPIIb/IIIa受体与纤 维蛋白质结合部位的暴露，也可抑制其他血小板诱异剂所引起的纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体的结合。由于噻氯匹啶的抗血小板效果须在3天-5天后才完全，故需要迅速的抗血小板作用时，噻氯匹啶是无用的，加以有白细胞减少，皮诊等不良反应，它的费用较阿斯匹林高得多，故常用于阿斯匹林治疗无效或不能耐受阿斯匹林者。 氯吡格雷是噻氯匹啶的第二代衍生物，对血小板，其抑ADP引起血小板聚集能 力比噻氯匹啶强6倍，而副作用亦较噻氯匹啶少。 （四） 糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂 血小板膜上的纤维蛋白原受体糖蛋白IIb/IIIa血小板从聚集到血栓形成的一个 关键因素，它是血小板聚集的最后通路，直接或竞争性的抑制该受体可以比较完全地抑制血小板聚集。 图 ISIS-2研究5周累积血管性死亡率 单克隆抗体阿昔单抗（abciximab,又称ReoPro）它是首先用于AMI和不稳定心绞痛（UP）患者的非特异性竞争性抑制剂，除抑制纤维蛋白原和GPIIb/IIIa受体结合外还抑制基质蛋白与血管内皮细胞和平滑肌细胞的玻键蛋白受体（aVβ3）结合，这药已为FDA批准上市，这是一种单抗，作用快，静脉给药。 （2）埃替巴肽（Eptifibatide），来自蛇毒的一种肽。它是一种特异性竞争性抑制剂，经静脉给药，在AMI中的作用尚待研究。 （3）合成的IIb/IIIa拮抗剂。 合成非肽类如替罗非班（Tirofiban），拉米非班（Lamifiban），而替罗非班亦为FDA批准上市。 上述这些GPIIb/IIIa抑制剂在一些临床试验中显示出有希望可能取代或补充阿斯匹林的作用。 【1】【2】【3】【4】【5】 返回 |
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