甲磺酸培氟沙星注射液处方工艺的研究 　　 　　程怀灵1，余林梁2 　　（1.广州惠华动物保健品有限公司，广东广州510640；2.华南农业大学，广东广州510640） 　　 　　[摘要] 本文报道甲磺酸培氟沙星注射液处方工艺的研究。工艺研究表明：采用0.1的亚硫酸氢钠作抗氧剂，并调节pH值为3.5～5.5时，本品见光不易发生氧化变色，具有较好的稳定性。 　　[关键词] 甲磺酸培氟沙星处方工艺 　　 　　甲磺酸培氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物中抗菌活性较强的人畜共用的广谱长效抗菌剂，本品组织穿透力强，吸收良好，能有效突破血脑屏障，与其他抗菌药物无交叉耐药性，主要用于各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染和霉形体感染，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌等均有较好的疗效。目前国内兽药市场上有其水溶性粉剂和注射剂。 　　甲磺酸培氟沙星注射液为淡黄色澄明液体，见光易发生氧化变色。在强光或长时间见光条件下，由淡黄色变为红棕色。因此，我们对甲磺酸培氟沙星注射液处方工艺进行了研究，使得甲磺酸培氟沙星注射液具有较好的稳定性。 　　 　　1 仪器和试药 　　 　　可反复用抽滤装置（300－系列500ml，美国Nalgene Nunc International公司）；亲水 　　性混合纤维素酯微孔滤膜（美国Pall-Gelman公司）；甲磺酸培氟沙星（河南省大明实业有限责任公司，批号20020507）；EDTA-2Na（A.R）；NaHSO3（A.R）；Na2S2O5（A.R）； Na2SO3（A.R）；Na2S2O3（A.R）；Vc（药用）；半胱氨酸（药用）。 　　 　　2实验方法及结果 　　 　　2.1 处方 　　甲磺酸培氟沙星2g， EDTA-2Na 0.02g ，抗氧剂适量，注射用水加至100ml。 　　2.2生产工艺 　　在100ml烧杯中加入80ml注射用水，加入EDTA-2Na 0.02g，搅拌使其溶解，加入甲 　　磺酸培氟沙星2g，搅拌使其完全溶解，调节药液pH3.5～5.5，加入抗氧剂适量，搅拌使其完全溶解，加入0.1的活性炭，加热至80℃左右，保温10分钟，用滤纸过滤至另一烧杯中，将药液移入量筒中，加水至100ml。将可反复用抽滤装置装好亲水性混合纤维素酯微孔滤膜进行起泡点试验合格后，将上述配好的药液进行过滤，装瓶，封口，在115℃、30分钟条件下进行灭菌。 　　2.3处方筛选 　　2.3.1 抗氧化剂的选择 　　甲磺酸培氟沙星易溶于水，其水溶液偏酸性，在强光或长时间见光作用下易氧化变色，所以需添加抗氧化剂，防止氧化变质，以提高其稳定性。我们采用注射剂常用的水溶性抗氧化剂[1]如NaHSO3、Na2S2O5、Na2SO3、Na2S2O3、Vc、半胱氨酸等进行筛选比较。实验结果见表1。 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　表1 不同抗氧化剂抗氧化作用比较结果 　　处方 R1 R2 R3 R4 R5 R6 　　甲磺酸培氟沙星(g) 2 2 2 2 2 2 　　NaHSO3(g) 0.1 　　Na2S2O5(g) 0.1 　　Na2SO3(g) 0.1 　　Na2S2O3 (g) 0.1 　　Vc(g) 0.2 　　半胱氨酸(g) 0.05 　　EDTA-2Na(g) 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 　　注射用水加至 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 　　太阳光照2小时后 淡黄色澄明 淡黄色澄明 浑浊 浑浊 沉淀 沉淀 　　 　　从表1可以看出，采用亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠都可有效防止甲磺酸培氟沙星注射液光氧化。但处方中加入焦亚硫酸钠，在热压灭菌115℃、30分钟后会出现pH值降低的情况，这是因为焦亚硫酸钠受热分解产生部分硫酸所至，焦亚硫酸钠分解损失，导致抗氧作用大大削弱[2]。因此，本品选用亚硫酸氢钠为较理想的抗氧化剂，且亚硫酸氢钠水溶液偏酸性，适宜做为偏酸性药物的抗氧化剂。 　　2.3.2 亚硫酸氢钠用量的筛选 　　分别以0.2、0.1、0.05、0.025、0％用量的亚硫酸氢钠设计处方，配成溶液，放置在3.0×104Lx下光照4小时，实验结果见表2。 　　 　　表2 亚硫酸氢钠用量的筛选结果 　　处方 R1 R2 R3 R4 R5 　　甲磺酸培氟沙星（g） 2 2 2 2 2 　　亚硫酸氢钠(g) 0.2 0.1 0.05 0.025 0 　　EDTA-2Na(g) 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 　　活性炭(g) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 　　注射用水加至 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml 　　3.0×104Lx光照4小时后 淡黄色 淡黄色 淡黄色 淡红色 红棕色 　　 　　从表2可以看出，亚硫酸氢钠的用量在0.05～0.2范围内可显著地提高溶液的稳定性，克服氧化变色。因此参考有关文献[3]，根据上述实验结果，采用0.1浓度的亚硫酸氢钠做抗氧化剂比较合适。 　　2.3.3 pH调节剂的选择及pH值范围的确定 　　亚硫酸氢钠水溶液呈酸性，与注射剂常用的酸调节剂稀盐酸不发生反应，因此可用稀盐酸做为pH值酸性调节剂。氢氧化钠能中和亚硫酸氢钠水溶液的酸性，又不会带进新的离子，所以氢氧化钠是本品最佳pH值碱性调节剂。 　　甲磺酸培氟沙星注射液在不同pH条件下对热稳定性不同，结果见表3 　　 　　表3 不同pH条件下样品对热稳定性的结果 　　放置条件 pH 　　 3.02 3.51 4.05 4.52 5.06 5.63 6.00 　　加热前 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 沉淀 　　100℃加热2h 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 沉淀 　　 　　 　　表3结果表明，pH在6.00时溶液出现沉淀，而注射液的pH值过低时对肌体产生的刺激性较大，因此选择pH3.5~5.5范围进行质量控制。 　　因此，甲磺酸培氟沙星注射液采用0.1的亚硫酸氢钠作抗氧剂，并调节pH值为3.5～5.5时，本品见光不易发生氧化变色，具有较好的稳定性。 　　 　　3 讨论 　　 　　3.1 甲磺酸培氟沙星的制剂产品在国内外市场上有片剂、胶囊剂、颗粒剂、小针剂、大输液 　　等多种剂型，在甲磺酸培氟沙星输液生产中也可采用焦亚硫酸钠做抗氧化剂[4]，但焦亚硫酸钠在热压灭菌后会出现pH值降低的情况，这是因为焦亚硫酸钠受热分解产生部分硫酸所至，焦亚硫酸钠分解损失，导致抗氧作用大大削弱。 　　3.2 甲磺酸培氟沙星原料的质量对甲磺酸培氟沙星注射液的稳定性也有很大的影响，如原料 　　不纯则所制备的注射液放置一段时间后会出现针状结晶，因此须将原料进行精制、提纯。 　　 　　参考文献 　　 　　[1] 毕殿洲主编.药剂学 第四版[M].北京:人民卫生出版社,1999:91~92;240~241 　　[2] 曹春林主编.中药药剂学[M].上海科学技术出版社,1984:396~397 　　[3] 罗明生,高天惠主编.药剂辅料大全[M].四川科学技术出版社,1995:417～418 　　[4] 陈益智,刘平怀,黄川,等.甲磺酸培氟沙星输液的处方工艺及临床研究[J].中国制药信息,2001,17(8):20～24 　　 　　 　　Studies on The Precription and Technology of Injection Pefloxacin Mesylate 　　 　　Cheng Huailing1，Yu Linliang2 　　(1. Guangzhou Huihua Animal Health Product Co. Ltd,Guangzhou 510640; 　　2.South China Agricultural University, Guangzhou 510640,China) 　　 　　Abstract: Studies on the precription and technology of injection pefloxacin mesylate are introduced.The result shows that the injection does not be easily oxidated under the ray when sodiurz acid sulfite 0.1 is used as an antioxidant and the injection is adjusted to pH 3.5~5.5 . 　　Key words: injection pefloxacin mesylate,precription and technology

原文2002年11月 发表于中国兽药杂志  浏览：3498

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