民国元年（1912年）接办《申报》，任总经理。从此，倾毕生精力，锐意经营。民国5年（1916年）还清了张謇等在《申报》中的股款，从而使《申报》摆脱了张謇等影响。民国10年（1921年），与南洋侨商黄奕住合办中南银行；继又集股创办民生纱厂；民国16年（1927年），经办《时事新报》；民国18年（1929年）收买《新闻报》大部分股票，成为当时中国最大的报界企业家。民国19年（1930年），接受《申报》总主笔陈景韩的辞职，并解除经理张竹平的职务，使自己的办报方针得到贯彻。“九·一八”事变后，对国民党当局的“不抵抗”政策颇为不满，赞同宋庆龄的政治主张，在《申报》上全文刊载了宋的宣言；还发表社论，同情学生抗日救亡运动。他说：“人有人格，报有报格，国有国格，三格不存，人将非人，报将非报，国将不国！”顶住了国民党当局施加的种种压力。 　　 　　在此期间，还在汉口路，如今山东路汉口路附近用70万元左右修建了申报馆，现址同为此名，为一办公楼，当时之现代化为世人称叹。英国《泰晤士报》前来人员参观，惊叹世界上唯有申报及《泰晤士报》有此气势。 　　 　　民国21年（1932年）“一·二八”事变发生，积极支援十九路军淞沪抗战，发起组织“上海市民地方维持会”，被推为会长。从事筹集钱物和人力，以应前线急需，并做好伤兵救护、难民安置等工作。将购纸款七万美元全部捐献。并在《申报》上连续发表社论，大声疾呼，从而推动了上海市民的抗日爱国运动。 　　 　　史量才沪战结束后，上海地方维持会改组为上海地方协会，仍被推为会长。支持宋庆龄、蔡元培、杨杏佛等所发起的“中国民权保障同盟”运动，反对国民党当局不顾民族危亡而进行的“剿匪”内战。为此，《申报》被蒋介石手令禁止邮递达35天之久。国民党当局任以中山文化教育馆常务理事、上海临时参议会会长等职，不为笼络，虚与委蛇。 　　 　　尝与陶行知、黄炎培、戈公振、李公朴等进步人士共商《申报》发展大计，创办申报流通图书馆、申报业余补习学校、申报妇女补习学校；出版《申报月刊》、《申报年鉴》《申报丛书》和《中国分省地图》等书刊；聘黎烈文主编《申报》副刊《自由谈》，刊登鲁迅等著名左翼作家的文章，使《自由谈》一度成为反文化围剿的重要阵地。当时，《申报》成为全国拥有众多读者的最大报纸。 　　 　　由于思想倾向进步，国民党当局威逼利诱均无效，遂遭忌恨，直接导火索为其刊登国母文章后，蒋介石阅后批上6个红字，申报禁止邮寄，于是长达35天的停刊，随后，在与蒋的一次会面合照时，蒋威逼说：“我有100万军队。。”史却说：“我有100万读者。。”于是蒋遂下定了去除史的决心。 　　于民国23年（1934年）11月13日，在由杭乘汽车返沪途中，经海宁翁家埠附近时，被戴笠所指挥的军统特务狙击逃至一池塘内，头部被击中2枪后遇害。

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